治疗复发或难治性多发性骨髓瘤新药——塞利尼索(selinexor)

陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞(plasma cell)恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，导致相关器官和组织损伤。常见的临床表现为血钙水平升高、骨髓瘤性肾病、贫血、溶骨性损害或有压缩性骨折的骨质疏松，有症状的高粘滞性血症，淀粉样病变和反复细胞感染等。根据世界卫生组织(WHO)国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)2015年新修订的骨髓瘤R-ISS预后分期和《中国多发性骨髓瘤诊治指南》(2017年修订版)[1-2]，MM分为3期。Ⅰ期：5年的总生存率为82%。血清β2微球蛋白<3.5 mg·L-1和血清白蛋白≥ 35 g·L-1；并符合下述各项：① 血红蛋白>100 g·L-1；②血钙正常或≤120 mg·L-1；③骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变；④M蛋白合成率低，IgG<50 g·L-1、IgA<30 g·L-1；和尿本周蛋白<4 g·(24 h)-1及乳酸脱氢酶和间期荧光原位杂交(interphas fluorescence in situ hybridization，iFISH)检查正常。Ⅱ期：5年总生存率为62%，检测指标介于I期和Ⅲ期之间；Ⅲ期：5年总生存率为40%，血清β2微球蛋白≥5.5 mg·L-1；并符合下述至少任何一项：①血红蛋白<85 g·L-1；②血钙>120 mg·L-1；③溶骨性病变>3处；④M蛋白合成率高，IgG>70 g·L-1、IgA>50 g·L-1；和尿本周蛋白>12 g·(24 h)-1。亚型A：肾功能正常(血肌酐<20 mg·L-1)， 亚型B；肾功能损伤(血肌酐≥20 mg·L-1)。MM约占血液系统恶性肿瘤的10%，也是第2位常见的血液系统肿瘤。中老年人多发，男女患者的比例为3：2，大多患者年龄>40岁，至今尚不能治愈，呈现治疗-缓解-复发-治疗-再缓解-再复发的恶性循环过程。既往接受过的治疗方案，包括2种蛋白酶体抑制药(protease inhibitor，PIs)，如硼替佐米(bortezomib)和卡非佐米(carfilzomib)、2种免疫调节药，如来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺 (pomalidomide)和CD38单克隆抗体，达雷妥尤单抗(daratumumab)等3大类药物治疗，仍出现五重耐药难于治愈的病症。Selinexor暂译名为塞利尼索，亦译为塞立奈索。代号为KPT-330和ATG-010，英文化学名为(2Z)‐3‐{3‐[3，5‐bis(trifluoromethyl)phenyl]‐1H‐1，2，4‐triazol‐1‐yl}‐N'‐(pyrazin‐2‐yl)- prop‐2-enehydrazide，英文缩称为SEL，中文化学名为(2Z)-3-[3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]- 1H‐1，2，4-三唑-1-基]-N'-吡嗪-2-基)丙基-2-烯酰肼。塞利尼索是全球首款用于治疗MM的选择性核输出 (selective inhibitor of nuclear export， SINE)抑制药，由美国Karyopharm Therapeutics公司创制。该公司于2017年10月12日和2018年5月24日分别与日本小野制药株式会社(Ono Pharmaceutical)和中国德琪(浙江)医药科技有限公司(Antengene Corporation)签署协议，授权这2家公司在中国大陆、香港、澳门和台湾地区及日本、韩国和其他亚洲地区进行产品开发和商业化的独占许可。Karyopharm公司于2018年11月，根据Ⅱb 期临床试验结果，向美国食品药品管理局(FDA)提交塞利尼索片新药上市申请(NDA)，获得FDA受理，并被FDA授予孤儿药地位和快速通道审评资格。2019年2月26日，美国FDA肿瘤药物咨询委员会(Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC)召开会议，对塞利尼索的NDA进行讨论和投票表决。经过对NDA数据仔细审查后，ODAC以8票否定、5票赞成的投票结果，不支持加速批准塞利尼索。ODAC表示，FDA应采取观望态度，直到今年年底关键性Ⅲ期研究的数据得出结果。Karyopharm公司表示，将计划与FDA在继续审查塞利尼索片的NDA过程中密切合作，评估向前推进的最佳路径。致力于改善癌症患者的预后，包括那些复发或难治性MM(relapsed or refractory MM，rrMM)患者在使用迄今为止批准的最有效的三大类抗骨髓瘤药物治疗后病情仍然发生进展，这类患者迫切需要新的治疗方案。该公司已经汇编并向FDA提交一份综合临床数据包，以支持对塞利尼索片的加速批准请求，并致力于与FDA、患者和骨髓瘤社区合作，为那些没有其他已知临床受益选择的患者提供塞利尼索片。ODAC的建议对FDA并不具有约束力，但FDA在做出最终审查时通常都会考虑其意见。美国FDA于2019年7月3日加速批准塞利尼索片联用低剂量地塞米松片上市，用于治疗rrMM。塞利尼索片剂的商品名为Xpovio®[3-5]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对塞利尼索进行致癌性研究。塞利尼索无致突变作用，体外细菌回复突变Ames实验和人淋巴细胞遗传学实验或在体内大鼠微核实验均为阴性[3-5]。

1.2对生殖能力的影响 尚未进行塞利尼索影响动物生殖能力的研究。在大鼠和猴进行为期13周反复喂饲塞利尼索的毒性研究，塞利尼索≥1 mg·kg-1，观察到雄大鼠附睾和睾丸中精子、精子细胞和生殖细胞减少。塞利尼索≥2 mg·kg-1，雌大鼠卵巢卵泡明显减少。给猴喂饲塞利尼索≥1.5 mg·kg-1，观察到睾丸单细胞坏死。上述塞利尼索的剂量，按非房室模型计算的血浆药物浓度-时间曲线下面积所有时间点(AUClast)对全身药物的接触量，分别相当于人用推荐口服80 mg剂量的0.11，0.28和0.53倍。孕大鼠在胚胎-胎仔发育的器官形成期，每天喂饲塞利尼索0，0.25，0.75或2 mg·kg-1，按AUC估算，塞利尼索0.75 mg·kg-1的剂量组，其药物的接触量，相当于人用临床推荐剂量的0.08倍，使胎仔体质量减轻、骨化不完全或延迟和骨骼变异。塞利尼索的剂量为2 mg·kg-1，观察到胎仔骨骼畸形，包括小眼、胎儿水肿、肾脏错位和先天畸形的永存动脉干(persistent truncus arteriosus)[3-5]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 塞利尼索可逆性抑制核输出的肿瘤抑制蛋白(tumor suppressor proteins，TSP)和生长调节药，并阻断输出蛋白1(exportin 1，XPO1)和致癌蛋白的mRNAs。塞利尼索对XPO1蛋白的抑制作用，导致TSP在细胞核内的积累，c-myc和cyclin D1等几种癌蛋白的减少，细胞周期停滞和癌细胞凋亡。塞利尼索在体外MM细胞系、患者的肿瘤样品的细胞和小鼠异种移植模型中均显示出促凋亡活性[3-5]。

2.2药效学

2.2.1体内外抗MM活性 塞利尼索可引起癌细胞周期阻滞和凋亡。但其接触与应答关系和药效学应答的时间进程尚不清楚。塞利尼索通过血液学恶性肿瘤患者良性的反馈循环增加对XPO1 mRNA的表达，显示其对XPO1的抑制作用。临床前研究和临床试验表明，经塞利尼索治疗，可导致抑制肿瘤的核定位抑制蛋白(如p53和FOXO3A)，使细胞凋亡增加及肿瘤细胞增殖减少。塞利尼索通过抑制XPO1，优先破坏癌细胞中三维核端粒的组织，而正常细胞受影响极小。在广泛的髓系细胞中。塞利尼索显示出具有细胞毒性，在白血病细胞系中，抑制50%肿瘤细胞增殖的浓度(IC50)为<0.5 μmol·L-1。临床前研究表明，当塞利尼索与地塞米松、盐酸美法仑(melphalan hydrochloride)或卡非佐米联用， 抗癌活性有协同作用。塞利尼索能恢复在MM细胞系使蛋白酶体抑制药(PI)，如硼替佐米和卡非佐米产生的耐药性和盐酸多柔比星脂质体多药耐药的敏感性，以及改变硼替佐米在治疗MM过程因缺氧诱发的耐药性。塞利尼索通过改变XPO1下游的关键信号通道，抑制其产生耐药性。根据动物实验结果提示，患者每周需要给药两次，口服塞利尼索50～75 mg，才能达到对XPO1维持48 h的抑制作用[3]。

2.2.2心脏电生理学 在严重血液恶性肿瘤患者中，评价多次服用塞利尼索片对QTc间期的影响，每周两次，服用塞利尼索片剂量高达175 mg(相当于推荐剂量的2.2倍)，或服用临床治疗剂量，对QTc间期的影响均无明显的临床意义，QTc间期延长<20 ms[3-5]。

2.3药动学 单次口服塞利尼索片80 mg，达到血浆药物浓度峰值(Cmax)的均值与标准差为(680±124) ng·mL-1，AUC为(5 386±1 116) ng·h·mL-1。在塞利尼索片的剂量为3～85 mg·(m2)-1(按体表面积1.7 m2估算，相当于临床推荐剂量的0.06～1.8倍)范围内，Cmax和AUC的增加与剂量呈正相关。稳态时药物的蓄积量无临床意义[3-5]。

2.3.1吸收 口服塞利尼索片，4 h 内达到Cmax时间(tmax)。进食高脂餐(3.34～4.18 kJ，1.0 kJ=0.24 kcal，50%的热量来自脂肪)时服药，对药动学的影响无临床意义[3-5]。

2.3.2分布 癌症患者口服塞利尼索的表观分布容积为125 L，与蛋白的结合率为95%[3-5]。

2.3.3消除 癌症患者单次口服塞利尼索片，半衰期(t1/2)均值为6～8 h，表观总清除率为17.9 L·h-1[3-5]。

2.3.4代谢 塞利尼索被CYP3A4酶、多重二磷酸尿苷(uridine diphosphate，UDP)-葡萄糖醛酸转移酶(glucuronosyltransferases，UGT)和谷胱甘肽S-转移酶(glutathione stransferases，GSTs)代谢[3-5]。

2.3.5特殊人群的药动学 年龄18～94岁、性别、种族和轻度至严重肾损伤，按Cockcroft-Grault 公式估算的肌酐清除率(CLCR)=15～89 mL·min-1和终末期肾病的CLCR<15 mL·min-1或正在做血液透析患者对塞利尼索片的药动学无临床意义的差别。中度和严重肝损伤患者对塞利尼索片的药动学参数的影响尚不清楚[3-5]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划对塞利尼索片治疗rrMM开展12项临床试验，后来撤销2项，有1项数据不完整。其余9项，纳入1251病例，其中，Ⅰ期临床2项108例，Ⅰ/Ⅱ期临床3项395例，Ⅱ期临床3项346例，Ⅲ期临床1项402例。在FDA批准上市之际，尚有一项Ⅱ期临床正在进行，预计2022年6月可完成。已公开报道1项Ⅰ期临床及1项Ⅱ期临床试验的研究结果，研发公司向美国FDA提出NDA时，在美国FDA肿瘤药物咨询委员会否决其NDA申请时，仅在美国Karyopharm Therapeutics公司网站简要透露Ⅲ期临床试验某些重要数据[3-6]。

3.1.1临床试验入选标准 ①根据国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)制定的指导原则，组织学证实患有可测量的MM，必须符合下列3个条件之一：a.用血清蛋白电泳(serum protein electrophoresis，SPEP)测定，血清M蛋白≥5.0 g·L-1或定量测定血清免疫球蛋白(Ig) A确定为IgA骨髓瘤；b.24 h 尿排泄M蛋白量>200 mg；c.血清游离轻链(free light chain，FLC) ≥ 100 mg·L-1，提示血清FLC比值异常。②既往至少接受一种，但不超过3种抗MM治疗方案，诱导治疗及随后进行干细胞移植和巩固维持治疗视为一种抗MM治疗方案。③研究者根据IMWG修订后的应答标准或最近治疗后的病历判断MM已进展。④既往治疗允许使用硼替佐米或其他蛋白酶体抑制药(PI)，但若能满足以下所有标准：a.既往硼替佐米治疗的任何时间达到≥部分缓解(partial relief，PR)最佳应答及最后一次单用或联用PI治疗也达到≥PR；b.受试者因出现≥3级相关毒性未继续硼替佐米治疗；c.开始治疗的第一疗程的第1天(C1D1)，必须至少6个月无间隔的PI用药。⑤美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状态评分为0，1或 2分。⑥知晓并自愿签署知情同意书。⑦年龄≥18岁。⑧能解决从既往治疗至临床C1D1所出现任何明显的≤1级非血液毒性。⑨在28 d内至临床C1D1有足够的肝脏功能。⑩在28 d内至临床C1D1有足够的肾脏功能。在7 d内至临床C1D1有足够的的造血功能。有生育潜力的女患者在筛查时孕检必须是阴性；有生育潜力的男、女患者在整个治疗期间及服末次剂量后3个月必须使用高效避孕方法[3-6]。

3.1.2临床试验排除标准 ①既往接触过SINE化合物，包括塞利尼索在内的XPO-1抑制药。②在随机试验前的5年内，患有需要治疗的恶性肿瘤或有证据表明恶性肿瘤已复发；而非黑色素瘤皮肤癌或充分治疗的原位宫颈癌除外。③任何可能干扰研究程序的并发医学病症或疾病(例如不受控制的高血压、糖尿病或全身感染等)。④在1周内至临床C1D1前，患有不受控制的活动性感染，需要肠外抗菌药、抗病毒药或抗真菌药治疗。⑤活动性浆细胞白血病。⑥病历显示患有全身轻链淀粉样变性。⑦涉及中枢神经系统的MM。⑧多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变(POEMS)综合征。⑨脊髓压迫症。⑩无论患者目前是否正在接受药物治疗，≥2级神经病变，并伴有基线疼痛。已知对糖皮质激素不耐受、过敏或有禁忌证。在临床C1D1之前2周内，接受放疗、化疗或免疫疗法及任何其他抗癌疗法(包括本研究的疗法)。允许临床C1D1之前至少1周，对单个部位进行局部放疗。也允许在临床C1D1前2周内服用糖皮质激素。筛查期间长期接受糖皮质激素治疗的患者无需洗脱期，但必须能够耐受本研究中指定的地塞米松剂量。在临床C1D1前1个月内接受自体干细胞移植或C1D1前4个月内接受同种异体干细胞移植。在临床C1D1，对同种异体干细胞移植，有活跃性的移植物抗宿主病。妊娠或哺乳期妇女。根据Dubois或Mosteller方法计算的基线体表面积<1.4 m2。预期寿命< 4个月。在临床C1D1前4周内做过大手术。有活动性、不稳定的心血管功能障碍：a.症状性缺血；b.不受控制的临床显著传导异常(抗心律失常的室性心动过速患者除外)，但不能排除一级房室传导阻滞或无症状的左前束/右束分支传导阻滞患者；c.纽约心脏协会级充血性心力衰竭≥3或已知左室射血分数<40%；d.临床C1D1前3个月内，发生心肌梗死。已知有活动性人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或HIV血清阳性。已知有活动性甲型、乙型或丙型肝炎病毒感染或丙肝病毒核糖核酸(HCV RNA)或乙肝病毒表面抗原(HBAsg )呈阳性。任何干扰患者吞咽药片能力的活动性胃肠道功能障碍或任何可能干扰研究治疗吸收的活动性胃肠道功能障碍。研究人员认为，任何可能干扰治疗、依从性或知情同意能力的活动性及严重的精神疾病、医学或其他条件/情况。任何需要联用的药物或支持治疗的药物均为禁忌证。患者不愿意或不能遵守治疗方案，包括在指定时间点提供24 h 尿样进行尿蛋白电泳分析[3-6]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①总体应答率(overall response rate，ORR)，时限为5～7个月。ORR的定义为通过应答的持续时间(duration of response，DOR)提供的数据，为总体可评估人群完成严格意义的完全缓解(complete relief in the strict sense，sCR)、完全缓解(complete relief，CR)、非常好的部分缓解(very good partial relief，VGPR)或部分缓解(partial relief，PR)。总体应答率的定义为ORR=(PR+VGPR+CR+sCR)/总例数[3-6]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①生存率 (survival rate ，SR)，时限为6， 9和12个月。②疾病进展时间(time to progress，TTP)，时限为12个月，从开始治疗研究至疾病进展的持续时间。③无疾病进展生存期(progress free survival，PFS)，时限为12个月，从开始治疗研究至疾病进展或任何原因造成的死亡的时间。④缓解持续时间(duration of response，DOR)，时限为12个月，从首次观察到至少实现PR至发生疾病进展或任何原因所致死亡(以先发生者为准)的持续时间。⑤疾病缓解率(disease remission rate，DRR)，时限为12个月。DRR的定义为ORR+ 微小缓解率(minimal remission，MR)。⑥临床获益率(clinical benefit rate，CBR)，时限为12个月。CBR的定义为ORR+ 疾病稳定(disease stability，SD)。⑦总生存期(overall survival，OS)按Kaplan-Meier法的估计值，时限为12个月。⑧CR及sCR的患者中有微小残留病变(minimal residual disease，MRD)，时限为12个月。⑨基于荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)的危险因素分层对临床疗效的影响，包括del 13、del 17p13、t(4；14)、t(14；16)、1q21扩增检测，时限为12个月。⑩塞利尼索片的药动学参数，Cmax和tmax[3-6]。

3.2临床试验一 代号为STORM，KCP-330-012，临床试验编号为NCT02336815，是一项多中心、单组无对照，开标的Ⅱb期临床试验，评价塞利尼索片与低剂量地塞米松联用，治疗经三大类药物治疗后，出现多重耐药的rrMM患者。招募123例受试者，经筛查后，122例符合临床试验标准进入临床试验研究。所有受试者每周第1天及第3天口服塞利尼索片80 mg，联用地塞米松20 mg，4周为一个疗程，持续服药，直至疾病进展，死亡或不能耐受不良事件而停止服药[6]。

3.2.1修正后意向治疗人群的临床基线特征 可评价的病例数(n=122)， ① 年龄，中位数及范围65.2 (40～86)岁，分布范围：18～50岁8例(6.6%)； 51～64岁52例(42.6%)； 65～75岁44例(36.1%)；>75岁18例(14.8%)。②性别，男71例(58.2%)。③美国ECOG体能状态评分标准： 0分36例(29.5%)；1分71例(58.2%)；2分11例(9.0%)；数据丢失4例(3.3%)。④染色体异常：整体高风险为65例(53.3%)；del(17p)/p53为32例(26.2%)；t(4;14)为17例(13.9%)；t(14;16)为5例(4.1%)；获得1染色体长臂(1q)为40例(32.8%)。⑤初始诊断为MM的中位时间及范围：6.6 (1.1～23.4)年。⑥既往治疗方案数目及范围为7 (3～18)种。⑦既往的疗法对MM是难以治愈的：≥1种免疫调节药， ≥1种蛋白酶体抑制药和达雷妥尤单抗为122例(100%)；注射卡非佐米，口服泊马度胺胶囊和注射达雷木单抗为117例(95.9%)；注射用卡非佐米， 口服来那度胺胶囊， 泊马度胺胶囊和注射达雷木单抗为101例(82.8%)；注射硼替佐米， 注射卡非佐米，口服泊马度胺胶囊和注射达雷木单抗为 94例(77.0%)；注射硼替佐米和卡非佐米，口服泊马度胺胶囊和注射达雷木单抗为83例(68.0%)[6]。

3.2.2临床ORR和CBR ①既往的疗法属难治性疾病，可评价的总病例数(n=122)：获得PR或更佳(≥PR)和MR或更佳(≥MR)分别为32例(26.2%)和48例(39.3%)；既往曾注射硼替佐米和卡非佐米及口服来那度胺胶囊和泊马度胺胶囊治疗的病例数(n=83)，临床试验达到≥PR和≥MR为21例(25.3%)和31例(37.3%)；既往曾注射卡非佐米，口服来那度胺胶囊， 泊马度胺胶囊和注射达雷木单抗治疗的病例数(n=101)，临床试验达到≥PR和≥MR为26例(25.7%)和37例(36.6%)；既往曾注射硼替佐米和卡非佐米，口服泊马度胺胶囊和注射达雷木单抗治疗的病例数(n=94)，临床试验达到≥PR和≥MR为25例(26.6%)和36例(38，3%)；既往曾用注射卡非佐米，口服泊马度胺胶囊和注射达雷木单抗治疗的病例数(n=117)，临床试验达到≥PR和≥MR为31例(26.5%)和45例(38.5%)。②按修订的国际分期系统(revised international staging system，R-ISS)诊断MM患者疾病阶段：Ⅰ期(n=20)，临床试验达到≥PR和≥MR分别为7例和10例；Ⅱ期(n=78)，为21例(26.9%)和32例(41.0%)；Ⅲ期(n=23)，为4例和6例。③可测量的游离轻链：有(n=35)，临床试验达到≥PR和≥MR分别为15例(42.9%)和19例(54.3%)；无(n=87)，分别为17例(19.5%)和29例(33.3%)。④高危细胞遗传学异常(n=65)，临床试验达到≥PR和≥MR分别为12例(18.5%)和24例(36.9%)[6]。

3.2.3临床疗效评价的结论 可评价的总病例数(n=122)：获得PR或≥PR为32例(26.2%)，95%CI=(19， 35)%，包括sCR2例(1.6%)，VGPR 6例(4.9%)和PR24例(19.7%)。因为置信下限间隔时间超过10%，试验符合主要终点。2例患者(1.6%)曾接受嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cel，CAR-T)治疗。根据IMWG制定的疗效判断标准，有MD16例(13.1%)，病情稳定48例(39.3%)， 疾病进展或疾病无法评估26例(21%)。达到≥PR的中位时间为4.1周，范围1～14周。≥MR为37例(36.6%)， 95%CI= (31，49)%[6]。

4 不良反应概况

临床试验可评价的不良事件仅一项代号为STORM，KCP-330-012，临床试验编号为NCT02336815是一项跨国、多中心、单组无对照，开放的Ⅱb期临床试验[3-6]。

4.1临床试验一 可评价的病例数(n=123)， ≥1项不良事件为123例 (100%)。以下不良事件按1级、2级、3级、4级和总数依次顺序列举。血液学不良事件：血小板减少分别为12例(9.8%)、6例(4.9%)、3例(2.4%)、41例(33.3%)和90例(73.2%)；贫血为7例(5.6%)、22例(17.9%)、53例(43.1%)、1例(0.8%)和83例(67.5%)；中性粒细胞减少为7例(5.6%)、16例(13.0%)、22例(17.9%)、4例(3.3%)和49例(39.8%)；白细胞减少为8例(6.5%)、16例(13.0%)、17例(13.8%)、0%和41例(33.3%)；淋巴细胞减少为2例(1.6%)、4例(3.3%)、10例(8.1%)、4例(3.3%)和20例(16.3%)；非血液学不良事件：疲乏为16例(13.0%)、43例(35.0%)、31例(25.2%)、0%和90例(73.2%)；恶心为34例(27.6%)、42例(34.1%)、12例(9.6%)、 0%和88例(71.5%)；食欲下降为22例(17.9%)、41例(33.3%)、6例(4.9%)、0%和69例(56.1%)；体质量减轻为34例(27.6%)、27例(22.0%)、1例(0.8%)、0%和62例(50.4%)；腹泻为32例(26.0%)、15例(12.2%)、9例(7.3%)、0%和56例(45.5%)；呕吐为22例(17.9%)、21例(17.1%)、4例(3.3%)、0%和47例(38.2%)；低钠血症为18例(14.6%)、0%、26例(21.1%)、1例 (0.8%)和45 (36.6%)；上呼吸道感染为3例(2.4%)、23例(18.7%)、2例(1.6%)、0%和28例(22.8%)；便秘为16例(13.0%)、9例(7.3%)、2例(1.6%)、0%和27例(22.0%)；呼吸困难为11例(8.9%)、11例(8.9%)、5例(4.1%)、0%和27例(22.0%)；咳嗽为14例(11.4%)、7例(5.7%)、0%、0%和21例(17.1%)；低钾血症为10例(8.1%)、3例(2.4%)、8例(6.5%)、0%和21例(17.1%)；失眠为13例(10.6%)、6例(4.8%)、2例(1.6%)、0%和21例(17.1%)；精神状态变化为7例(5.7%)、7例(5.7%)、7例(5.7%)、0%和21例(17.1%)；肺炎0%、8例(6.5%)、10例(8.1%)、1例(0.8%)和21例(17.1%)；眩晕为14例(11.4%)、5例(4.1%)、0%、0%和19例(15.4%)；发热11例(8.9%)、8例(6.5%)、0%、0% 和19例(15.4%)；鼻出血为11例(8.9%)、3例(2.4%)、1例(0.8%)、0%和15例(12.2%)；跌倒为9例(7.3%)、4例(3.3%)、2例(1.6%)、0%和15例(12.2%)；高血糖为2例(1.6%)、3例(2.4%)、8例(6.5%)、0%和13例(10.6%)；外周水肿为8例(6.5%)、3例(2.4%)、2例(1.6%)、0%和13例(10.6%)；视力模糊为8例(6.5%)、3例(2.4%)、2例(1.6%)、0%和13例(10.6%)[6]。

5 适应证

塞利尼索薄膜包衣片适用于与地塞米松联用治疗成人rrMM，这些患者既往曾接受4种治疗，并对至少2种蛋白酶体抑制药，至少2种免疫调节药和抗anti-CD38单克隆抗体难以治愈。此适应证是FDA根据应答率加速批准的，该适应证能否获得持续批准，可能取决于验证性试验对临床获益的验证和阐述[3-5]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 塞利尼索的剂型是速释薄膜包衣片，只有一种规格，每片含有效成分塞利尼索20 mg。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 起始剂量，于每周第1天及第3天，口服塞利尼索薄膜包衣片80 mg(4片)，直至疾病进展或不能耐受药物的毒性反应。在每次服塞利尼索薄膜包衣片的同时，口服地塞米松片20 mg。口服塞利尼索包衣片和地塞米松片，应在服药当天接近同一时间服用。药片应与水一起整片吞服。不可将药片破碎、咀嚼、压碎或劈开服用。若错过或延迟服用一剂塞利尼索片的剂量，应指导患者在下一个常规的服药时间服用下一次剂量。如果患者服塞利尼索片发生呕吐，不应重复服药，应在下一个定期安排的服药时间服用下一剂[3-5]。

6.2.2建议安全性监控 根据临床试验所示，应在基线和治疗期间监测全血计数(CBC)、标准血液化学和体质量。治疗前两个月内需要更频繁地监测[3-5]。

6.2.3推荐联用治疗 建议患者在整个治疗过程中保持摄入足够的液体和热量。考虑对有脱水风险的患者进行静脉补液。在接受塞利尼索片联用治疗前后，预防性服用5-HT3拮抗药和(或)其他抗恶心药物[3-5]。

6.2.4因不良反应调整剂量 ①塞利尼索片起始推荐剂为每周2次。每次口服80 mg，一周总剂量160 mg；②因不良反应首次减少剂量为每周1次，口服塞利尼索片100 mg；③第2次减少剂量为每周1次，口服塞利尼索片80 mg；④第3次减少剂量为每周1次，口服塞利尼索片60 mg；⑤若不能耐受每周1次，口服塞利尼索片60 mg的剂量，应终止服药[3-5]。

6.2.5因血液学不良反应调整剂量 ①血小板减少症：血小板计数为(25～<75)×109·L-1，下调塞利尼索片一级剂量；血小板计数为(25～<75)×109·L-1，并伴随有出血症状，暂停服塞利尼索片，在出血缓解后，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗；血小板计数<25×109·L-1，暂停服塞利尼索片，监控血小板计数，直至恢复为>50×109·L-1，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗。②中性粒细胞减少症：中性粒细胞绝对计数为(0.5～1.0)×109·L-1，无发热症状，下调塞利尼索片一级剂量；中性粒细胞绝对计数<0.5×109·L-1，或为发热性中性粒细胞减少症，暂停服塞利尼索片，监控中性粒细胞计数，直至中性粒细胞计数恢复≥1.0×109·L-1，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗。③贫血：血红蛋白<80 g·L-1，下调塞利尼索片一级剂量，根据临床指导原则进行输血和(或)其他治疗；有威胁生命的后果，提示应紧急干预，暂停服用塞利尼索片，监控血红蛋白，直至血红蛋白恢复至≥80 g·L-1，下调塞利尼索片一级剂量开始治疗，根据临床指导原则进行输血和(或)其他治疗[3-5]。

6.2.6因非血液学不良反应调整剂量 ①低钠血症：钠离子浓度≤130 mmol·L-1，暂停服用塞利尼索片，提供适当的支持性护理措施，监控钠离子浓度，直至钠离子浓度恢复≥130 mmol·L-1，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗。② 疲乏：2级不良反应持续>7 d或3级不良反应，暂停服用塞利尼索片，监控临床症状，直至疲乏缓解至1级或基线，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗。③恶心和呕吐：1级或2级恶心，经口摄取量减少，体质量无明显减轻，脱水或营养不良及1级或2级呕吐，每天发作≤5次，维持塞利尼索片服药剂量，开始加服抗恶心治疗药物；恶心3级，经口摄入热量或液体不足或呕吐≥3级，每天发作≥6次，暂停服用塞利尼索片，监控恶心和呕吐症状，直至缓解至≥2级或基线，加服抗恶心治疗药物，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗。④腹泻：2级，首次出现，每天大便比基线增加4～6次，维持塞利尼索片服药剂量，提供支持性护理措施。第2次及此后继续发作，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗并提供支持性护理措施。≥3级腹泻，每天大便比基线增加≥7次，适合住院治疗，暂停服塞利尼索片，提供支持性护理措施，监控腹泻症状，直至恢复至≤2级，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗。⑤体质量减轻与厌食症：体质量减轻10%～20%，或出现明显体质量减轻和营养不良相关的厌食症，暂停服用塞利尼索片，提供支持性护理措施。监控体质量，直至恢复至≥90%的基线，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗。⑥其他非血液学不良反应：3级或危及生命的4级，暂停服用塞利尼索片，监控不良反应，直至恢复≥2级，下调塞利尼索片一级剂量恢复治疗[3-5]。

7 用药注意事项与警示

7.1血小板减少症 塞利尼索片会引起血小板减少症，导致潜在的致命性出血。经塞利尼索片治疗的患者，曾报道74%患者出现血小板减少的不良反应，其中，61%患者为严重3～4级血小板减少。首次发作的中位时间为22 d，23%血小板减少症患者出现出血，其中5%患者出血有临床意义，<1%患者为致命性的出血。作为临床适应证，应监控基线的血小板计数，在治疗的前2个月，应制定输注血小板计划和(或)其他治疗。监控患者出血的症状和体征，及时进行评估。根据不良反应的严重性，采取暂停服药和(或)减少剂量及永久终止服药[3-5]。

7.2嗜中性白细胞减少症 塞利尼索片会引起嗜中性白细胞减少症，增加感染的潜在风险。经塞利尼索片治疗的患者，曾报道有34%患者发生嗜中性白细胞减少症不良反应，其中，21%患者为严重的3～4级嗜中性白细胞减少症。首次发作的中位时间为25 d，3%为发热性嗜中性白细胞减少症。作为临床适应证，应监控基线及治疗期间的中性粒细胞计数。在治疗的前2个月，应更频繁监控伴有感染体征和症状的患者，及时进行评估。可考虑支持性治疗措施，包括对有感染迹象的患者使用抗微生物药和生长因子生物制品，如粒细胞集落刺激因子。根据不良反应的严重性，采取暂停服药和(或)减少剂量及永久终止服药[3-5]。

7.3胃肠道毒性 ①恶心与呕吐：经塞利尼索片治疗的患者，曾报道有72%患者出现恶心不良反应，其中，9%患者为恶心3级，首次发作的中位时间为3 d。41%患者出现呕吐不良反应，其中，4%患者为呕吐3级，首次发作的中位时间为5 d。在塞利尼索片治疗前和治疗期间，可预防性服5-HT3拮抗药和(或)其他抗恶心药。处置恶心与呕吐不良反应可暂停服药、减少剂量或终止服药。作为临床适应证，处置方法可采取静脉输液或补充电解质以预防高危患者脱水及服用防恶心药物。②腹泻：经塞利尼索片治疗的患者，曾报告有44%腹泻不良反应，其中，6%患者为腹泻3级，首次发作的中位时间为15 d。处置腹泻的措施可调整服药剂量和(或)加服抗腹泻药及静脉输液预防高危患者脱水。③厌食症与体质量减轻：经塞利尼索片治疗的患者，曾报告有53%出现厌食症不良反应，其中，5%患者为厌食症3级，首次发作的中位时间为8 d；47%患者报告体质量减轻的不良反应，其中1%患者为体质量减轻3级，首次发作的中位时间为15 d。作为临床指征，在治疗期间，应监控基线的体质量，治疗的前2个月，应更频繁监控。处置厌食症与体质量减轻可采取调整服药剂量，刺激食欲和补充营养[3-5]。

7.4低钠血症 经塞利尼索片治疗的患者，曾报道有39%患者出现低钠血症，其中，22%患者为低钠血症3级或4级，首次发作中位时间为8 d。作为临床适应证，在治疗期间，应监控基线的钠离子浓度，治疗的头2个月，应更频繁监控。校正钠离子浓度可能并发高血糖(血糖>1500 mg·L-1)及高血清副蛋白水平。根据MM临床指导原则，治疗低钠血症可静脉输注生理盐水和(或)口服盐片，包括审核饮食。根据低钠血症不良反应的严重程度，可暂停服药和(或)减少剂量或永久终止治疗[3-5]。

7.5感染 经塞利尼索片治疗的患者，曾报道有52%患者发生任何级别的感染。任何级别的上呼吸道感染发生率为21%，肺炎为13%，脓毒症为6%。25%患者感染≥3级，4%患者死于感染。最常见的≥3级感染是肺炎，占9%，其次是败血症为6%。首次发病的中位时间，肺炎为54 d，脓毒症为42 d。大多数感染与中性粒细胞减少症无关，由非机会性微生物引起[3-5]。

7.6神经系统毒性 经塞利尼索片治疗的患者，30%曾出现神经系统毒性，包括眩晕、晕厥、意识低落、精神状态改变(包括谵妄和混乱状态)，神经毒性3～4级严重不良事件的发生率为9%。首次发病的中位时间为15 d。应优化水化状态，监控血红蛋白水平，配合服药，避免加剧眩晕或精神状态的变化[3-5]。

7.7妊娠妇女用药与胚胎-胎儿毒性 目前尚无妊娠妇女服用塞利尼索片的数据来说明药物相关风险。根据动物研究的数据及塞利尼索的作用机制，给妊娠妇女服塞利尼索片会对胎儿造成伤害。在器官形成期，给妊娠动物喂饲低于临床推荐剂量的塞利尼索，将导致胎仔的结构异常和生长变化。应忠告妊娠妇女，塞利尼索对胎儿有潜在的风险；有生育潜能的妇女及其男性伴侣，在服用塞利尼索片治疗期间，及服用末次剂量后至少1周，必须采取有效的避孕措施[3-5]。

7.8哺乳期妇女用药 目前尚无有关于塞利尼索及其代谢物存在人乳汁中的数据，或其对母乳喂养儿童以及对母乳产生影响的信息。因母乳喂养婴儿存在严重不良反应，建议在治疗期间及服末次剂量后1周，不进行母乳喂养婴儿[3-5]。

7.9儿科用药 尚未在儿科患者中证实塞利尼索片的安全性和有效性。儿科患者不是塞利尼索片的适用人群[3-5]。

7.10老年患者用药 在202例接受塞利尼索片治疗的rrMM患者中，≥65岁98例(48.5%)，≥75岁22例(10.9%)，≥65岁的老年患者与较年轻患者比较，总体有效性差异无统计学意义。≥75岁老年患者与较年轻患者比较，因不良反应停药的比例较高，为44%比27%；严重不良反应的发生率也较高，为70%比58%；致命性不良反应也高于较年轻的患者，17%比9%[3-5]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给予美国Karyopharm therapeutics 公司塞利尼索片排他性保护期至2024年7月3日期满。研发公司申请3份塞利尼索品种与适应证美国专利：US8999996、US9079865和US9714226均已授权，专利期将于2032年7月26日至2032年9月15日期满，相应的中国专利CN103874690也已授权，专利期至2032年7月26日期满；分案申请的专利CN106083827尚在实审中。美国Karyopharm therapeutics 公司将塞利尼索片在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化独占权授权给德琪(浙江)医药科技有限公司(Antengene Corporation Ltd)，该公司已向国家药品监督管理局提出进口注册证申请，并被受理，已在“药物临床试验登记与信息公示平台”公示，登记号为CTR20190858，拟招募国内rrMM患者82例，开展单组无对照、非随机化、开放标签的Ⅱ期试验，验证塞利尼索片(代号ATG-010)的安全性和有效性。临床试验正在进行中，预计2020年6月以后完成。