AMPK在肥胖中的研究进展

郭玉婷,王智慧,刘星彤,李拱辰,吴宗育,王军民 (吉林医药学院第一附属医院，吉林 吉林 132013)

肥胖及其相关的心血管、代谢和肾脏疾病已成为全球健康的主要威胁之一[1]。近年来研究表明，下丘脑腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)在调节人体体重方面起着关键性的作用[2]。本文总结了近年来AMPK相关信号通路的研究进展，分析了AMPK在调节肥胖发生发展中的重要作用，并探讨了AMPK作为肥胖干预新靶点的潜在价值。

1 AMPK简介

AMPK是由α催化亚基、β和γ调节亚基组成的异源三聚体复合物[3]。α亚基的N端包含丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和一个需要被磷酸化的苏氨酸位点，C端则主要负责联系β亚基。β亚基包含一个能够与糖原相互作用的中心结构域和一个联系α亚基、γ亚基的C末端结构域。γ亚基包含四个串联的胱硫醚β-合成酶区域，其中三个区域可以绑定核苷酸。其中一个区域可以直接与AMP组合，另两个则是竞争性地与AMP、ADP或ATP结合[4]。与AMP、ADP结合的γ亚基能够促进α亚基的苏氨酸172位点被上游激酶磷酸化，从而激活AMPK[5]。此外，AMPK也受AMP/ATP比值调节，通常情况下，AMP/ATP的比值是10∶1。当机体出现应激反应时，如缺氧，会导致有氧呼吸障碍，三羧酸循环被抑制，使ATP的生成减少，AMP/ATP的比值增加，导致AMPK活化。活化的AMPK可以促进细胞内的ATP生成及储存，其主要是通过抑制消耗ATP的合成代谢(如蛋白质、脂质、核糖体等消耗ATP的合成反应)，并启动ATP分解的代谢途径(如脂肪酸氧化、糖酵解等)来补充ATP，调节AMP/ATP的比值，从而维持机体的能量平衡。

2 AMPK调节肥胖的机制

2.1 AMPK调节食物的摄取

人类肥胖多是由于机体摄入食物过多，过多能量转化成肝糖原和肌糖原堆积在体内，并转化成为脂肪造成的。下丘脑作为中枢神经系统调节食欲的主要器官，可以受AMPK信号通路影响进而调节食欲和体重[6]。Kahn等[7]发现,AMPK在弓状核、背内侧核、下丘脑室旁核、腹内侧核及下丘脑外侧区高表达，同时也证明了在生理性摄食过程中下丘脑AMPK会发生适应性的改变——饥饿时AMPK活性增强，摄食时AMPK活性减弱。此外，AMPK可以通过调节自噬进而调节神经肽Y和阿片-促黑素细胞皮质素原的表达[8]来减少食欲。瘦素[6]、雌二醇[9]、胰岛素[10]、胰高血糖素样肽-1[11]和睫状神经营养因子[12]能够抑制下丘脑AMPK的活性，减少摄食的欲望。生长素[13]、脂联素[14]、糖皮质激素[11]、刺鼠相关肽[15]和大麻素则能激活下丘脑AMPK活性，增强食欲。因而人工靶向调节AMPK，有望通过降低肥胖人群对食物的摄取达到降低体重的效果。常见的人工调节AMPK的物质有AMPK激动剂——5-氨基-4-甲酰胺咪唑核糖核苷酸(5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside,AICAR)，它是一种能促进AMPK活化的物质[16]。该物质在腺苷激酶的磷酸化作用下可以形成一磷酸衍生物,拥有AMP样作用，可以通过调节AMP/ATP的比值从而影响AMPK调节人类的食欲和体重[6]。此外，有趣的是，抵抗素虽然有着抑制食欲的作用，却又能激活下丘脑AMPK，但其具体机制尚未明确，有待于进一步研究[17]。

2.2 AMPK调节能量代谢

2.2.1AMPK调节蛋白质代谢

AMPK活化后可以通过多种途径抑制蛋白的合成，并促进蛋白质分解。活化的AMPK可以通过调节真核延伸因子2激酶来抑制真核延伸因子2，进而抑制蛋白质的转录。活化的AMPK可以通过调控薯球蛋白复合物2，抑制哺乳动物雷帊毒素蛋白1，或通过抑制雷帊毒素蛋白1进而抑制核糖体S6激酶1和真核翻译起始因子4E结合蛋白1，减少核糖体内蛋白的合成[18]。

2.2.2AMPK调节脂质代谢

肥胖患者体脂含量较多，其中一个重要的原因是肥胖患者自身脂质代谢紊乱，体内合成能力大于分解能力。AMPK可以通过磷酸化作用和抑制乙酰辅酶A羧化酶1(acetyl Co-A carboxylase 1,ACC1)、ACC2及脂肪合成的转运因子固醇调节元件结合蛋白-1和2等调节脂质代谢。其中ACC是脂肪酸合成的限速酶，它能够催化糖酵解产生的乙酰辅酶A合成丙二酰辅酶A，调节糖代谢。AMPK的磷酸化作用可以通过抑制ACC1来抑制脂肪酸的合成[19]，通过抑制固醇调节元件结合蛋白-1C来抑制脂肪酸合成相关酶的表达，减少脂肪酸的合成[17]。AMPK也可以抑制ACC2，减少丙二酰辅酶A的生成，降低其对肉毒碱棕榈酰转移酶1的抑制作用，促进骨骼肌细胞中脂肪酸的氧化[20]。此外，李旭苗等[21]发现AMPK可以使其下游分子羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶失活，也减少胆固醇合成。罗招帆等[22]发现抵抗素作用于HepG2细胞后，可以通过调节AMPK途径来影响HepG2细胞的脂质代谢。可见AMPK途径在脂质代谢过程中起到了非常重要的作用。

2.2.3AMPK调节糖代谢

AMPK可以促进糖酵解，抑制糖原合成。活化的AMPK能够使葡萄糖转运体表达增加并产生易位，进而促进肌细胞对葡萄糖的吸收[23]。AMPK磷酸化可以抑制糖原合成酶的表达，减少糖原的合成[24]。经过体外纯化的AMPK可以磷酸化磷酸果糖激酶2，直接参与糖酵解的调节。Halse等[25]对离体骨骼肌细胞的研究进一步证明,AMPK不仅促进葡萄糖的摄取,还能够抑制糖原的合成，增强糖酵解反应。AMPK可以抑制糖异生反应。Lo等[26]研究显示，静脉注射AMPK激动剂的小鼠肝糖生成明显减少。

3 AMPK调节剂与代谢紊乱

AMPK已成为代谢性疾病治疗的潜在治疗靶点，尤其是在肥胖与糖尿病治疗中发挥着十分重要的作用[6]。AICAR是最早被发现的AMPK直接激活剂之一，它能增强机体对葡萄糖的耐受性，降低游离脂肪酸酸和循环甘油三酯。但其生物利用率较低，半衰期短，不适用于临床疾病的治疗[6]。AMPK直接激活剂991和A-769662能够明显降低血糖和血脂水平，然而其副作用影响细胞周期进程，亦不适用于临床[6]。

Zang等研究[27]表明，白藜芦醇能够间接激活AMPK，减少肝脏中脂质的积累;抑制AMPK表达，这种现象明显减弱。槲皮素富含类黄酮，对人体新陈代谢起到良好的保护作用。朴成实等研究[28]表明，槲皮素能通过激活AMPK来抑制脂肪合成，并对肝脏和肌肉摄取葡萄糖有着积极的影响。

值得注意的是，代谢紊乱(如肥胖，糖尿病)使人类患癌症的风险大大增加。而AMPK活化能够抑制代谢合成使细胞停滞。因此，激活AMPK被认为是癌症治疗的一种可行的方法。

肥胖不仅影响人类的正常生活，还能引起癌症、心血管疾病、糖尿病等并发症威胁人类的生命健康。过去十年中积累的实验研究结果表明，下丘脑AMPK在调节肥胖中起着关键性的作用，其能通过调节摄食和能量消耗来调控肥胖。激活外周器官中的AMPK是广泛应用于抗糖尿病治疗药物二甲双胍的作用机制之一，其可以减轻体重，改善肥胖。然而，中央激活的AMPK会减少棕色脂肪组织产热，同时增加进食，导致肥胖治疗的效果并不理想。抑制外周组织AMPK也会产生胰岛素抵抗加重，并发糖尿病等不良后果。因此，最好的策略是针对下丘脑AMPK实施特异性靶向治疗，但这看起来似乎是一个很复杂的过程。采用光遗传学技术，用光调控下丘脑AMPK神经元似乎是一种选择，Yang等[29]研究已经将其应用于啮齿类动物，并取得了成功。然而，光遗传学能否应用于人体下丘脑的干预仍有待探究。胞外体的方法也可能是一种选择，但引导它们到特定的下丘脑区域从而发挥作用也是极为困难的[30]。总而言之，AMPK特异性靶向治疗仍存在大量的问题需要解决，但是同时也为肥胖及其相关并发症的临床治疗提供了一个新的方向。