1例妊娠合并新型冠状病毒肺炎治愈患者的药物治疗与评价

胡敏 ，张玲 ，罗斌 ，杨永超

（1.南昌大学第一附属医院药学部，南昌 330006；2.江西省妇幼保健院药剂科，南昌 330006）

新型冠状病毒肺炎主要由于感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）所致，世界卫生组织于2020年2月 11日将其命名为 COVID-19（Corona Virus Disease 2019）。SARS-CoV-2属于β属的单股正链RNA冠状病毒，临床症状主要表现为干咳、发热、乏力，进而出现呼吸困难，严重者可进一步发展为急性呼吸窘迫综合或脓毒性休克，甚至会造成死亡。新型冠状病毒主要通过飞沫、空气和接触传播，若长时间暴露于高浓度气溶胶的相对密闭的环境中，也存在经气溶胶传播的可能。而妊娠期的孕妇处于特殊免疫耐受状态，是该病毒的易感人群。孕妇感染新型冠状病毒后，发生严重感染的风险会增加，更易继发呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭等，从而危及到孕妇的生命安全[1]。对于SARSCoV-2，目前国内外尚无特效药物治疗，而现有的治疗方案也是在不断的摸索中进行改进。基于以上现状，且考虑到妊娠期妇女的特殊性，现对本院确诊并治愈出院的1例妊娠合并新型冠状病毒肺炎患者的药物治疗情况进行分析，以期为临床治疗提供参考。

1 临床资料

患者，27岁，孕30周，有武汉接触史，于2020年2月2日收治入院。患者于2020年1月25日开始出现发热，体温37.6℃，感头痛、咽痛，在外院隔离治疗，后热退，症状好转，但反复检测新型冠状病毒PCR呈阳性。1月30日再次出现发热，体温37.4℃，伴胸闷气喘、咳嗽，活动后明显，输液治疗效果不佳，遂于2月2日转至我院治疗。对其2019-nCoV核酸检测，结果显示阳性，胸部CT显示：左上肺多发磨玻璃影，确诊为新型冠状病毒肺炎。

入院查体:体温36.8℃，脉搏116次/min，呼吸20次/min，血压130/83 mmHg。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心律齐，未及杂音，双下肢无水肿。

化验、检查 血常规：白细胞 13.045×109/L，C-反应蛋白 7.54mg/L，血红蛋白133 g/L，血小板195×109/L。红细胞沉降率 60 mm/h。血生化：肌酸激酶 24 U/L，甘油三酯 2.79 mmol/L，钾 3.38 mmol/L，钠 131.4 mmol/L，氯 97.7 mmol/L，钙 1.84 mmol/L，白蛋白36.1 g/L，肌酐39.6 μmol/L。淋巴细胞亚群分析：CD3+比例 83.7%，CD3+CD4+比例 42.5%，CD56+CD16+CD3-细胞绝对值 93/μL，CD3+CD4+CD25+CD127dim （Treg）/CD3+CD4+T 4.1%，CD4/CD8 1.12，CD3+CD8+比例37.8%。大小便常规、传染四项、肌钙蛋白、肌红蛋白未见异常。胎儿彩色多普勒显示：晚孕，臀位，单活胎，符合孕周，余无异常。胸部CT显示：左上肺多发磨玻璃影。

2 药物使用情况

洛匹那韦/利托那韦片（每片含200 mg洛匹那韦、50 mg利托那韦片），口服，每次两片，2 次/d，疗程12d；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(40mg)，静脉滴注，每次 20mg，1次/d，疗程 3d；注射用头孢曲松钠，静脉滴注，每次 2g，1次/d，疗程 10d；维生素 C注射液，静脉滴注，每次2000mg，1次/d，疗程12d；重组人干扰素α-2b注射液，雾化吸入，每次500万 U，2 次/d，疗程 12d；蒙脱石散，口服，每次 3 g，3次/d，疗程 1d；氯化钾缓释片（0.5g/片），口服，每次0.5g，2 次/d，疗程 7d；富马酸酮替芬片（1mg/片），口服，每次1mg，每晚1次，疗程6d；布地奈德混悬液，雾化吸入，每次 2ml，3 次/d，疗程 6d。

3 药物使用的评价和分析

根据新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案 （试行第五版）的规定，该病的治疗原则为在对症治疗的基础上积极防治并发症，本文将主要从以下几方面对该患者的治疗方案进行评价和分析：

3.1 抗病毒治疗 患者确诊为新型冠状病毒肺炎后，抗病毒治疗方案：洛匹那韦/利托那韦片+重组人干扰素α-2b注射液。根据诊疗方案（试行第五版）的推荐，抗病毒药物可使用α-干扰素联合洛匹那韦/利托那韦或加用利巴韦林。利巴韦林妊娠等级为X级，可透过胎盘与乳汁，有生殖毒性，禁用于妊娠或即将妊娠的患者；洛匹那韦/利托那韦已用于合并人类免疫缺陷病毒感染的孕妇中，结果显示无明显致畸性，可考虑使用；α-干扰素具有很强的抗病毒治疗效果，早孕期使用该药会增加胎儿发育异常的风险，孕晚期使用该药虽对胎儿发育影响较小，但使用时仍需权衡利弊，并获得患者充分的知情同意。单用或联用洛匹那韦/利托那韦、重组人干扰素α-2b注射液雾化方案均曾先后用于SARS和MERS感染的治疗，对患者采用α-干扰素雾化吸入联合口服洛匹那韦/利托那韦的抗病毒方案，充分考虑了妊娠期妇女的生理特点，符合诊疗方案（试行第五版）的要求。洛匹那韦/利托那韦、重组人干扰素α-2b注射液雾化吸入用于新型冠状病毒肺炎虽属于超说明书用药，但该治疗方案在临床上的运用已在多篇文献中报导[2-4]。而中药方面，金花清感颗粒、连花清瘟胶囊等也有抗病毒作用，建议孕妇可配合使用[5]，增强疗效。洛匹那韦/利托那韦片常见恶心、腹泻等不良反应，患者在服用该药8d后出现了腹泻的情况，给予蒙脱石散治疗，患者的腹泻症状得到了有效控制。洛匹那韦/利托那韦与重组人干扰素对肝脏均存在不同程度的损害[6]，在治疗期间应严密监测患者的肝功能情况。

3.2 抗菌药物治疗 患者入院时影像显示左上肺存少许炎性灶，白细胞13.045×109/L，存在细菌感染，可进行抗菌治疗。因患者处于妊娠期，药物选择有所受限。临床上使用频率较高的抗菌药物有头孢菌素类、大环内酯类和喹诺酮类等。但喹诺酮类动物实验报道有生殖毒性，禁用于妊娠期妇女。为减少对胎儿发育的影响，临床上可采用安全性较高的头孢菌素类的头孢曲松钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠或大环内酯类的阿奇霉素，既可单一抗生素治疗，又可联合治疗。该患者的抗感染方案为：注射用头孢曲松钠，静脉滴注，1次/d，每次2g，疗程10d。头孢曲松钠妊娠等级B类，相对安全，可用于患者的抗感染治疗。

3.3 糖皮质激素及抗组胺治疗 根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，按照诊疗方案的推荐，可酌情短期内（3-5 d）使用糖皮质激素，建议使用剂量不超过相当于甲泼尼龙 1-2 mg/kg·d。患者入院后出现胸闷，结合胸部CT检查的结果，考虑到晚期妊娠妇女病情发展迅速，易进展为重症，可酌情短期内使用小剂量的甲泼尼龙。给患者注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注，每次20mg，1次/d，疗程3d，符合诊疗方案推荐的剂量和疗程。大部分的糖皮质激素在代谢过程中，经胎盘会被转化为无活性或低活性的中间代谢产物。此外，近期的一个Meta分析结果也表明：对于糖皮质激素的使用会增加早产、子痫、妊娠期糖尿病、低出生体重等母胎不良结果的风险目前尚无明确证据[7]。因此，小剂量短期使用糖皮质激素对胎儿相对安全。

患者2月8日咳嗽加重，夜间明显，呼吸急促，给予酮替芬治疗。第二天情况好转不明显，加用布地奈德混悬液雾化吸入。患者咳嗽情况逐渐好转，至出院时已无气促。酮替芬抗组胺作用强，且能抑制前列腺素等炎性介质的释放，其不仅对肥大细胞或嗜碱粒细胞膜具有稳定作用，而且对中性粒细胞、嗜酸粒细胞的作用也较为明显。通过缓解气管痉挛，减轻黏膜水肿，抑制呼吸道的炎性反应来降低气道高反应性。糖皮质激素治疗气道炎症非常有效，通过抑制炎性因子生成，抑制炎性细胞迁移和活化，减少微血管渗漏等方式达到抗炎的作用。吸入用布地奈德局部抗炎作用强，但由于部分炎性介质对糖皮质激素不敏感，在患者的治疗上酮替芬提供了有效的补充。因此，酮替芬联合布地奈德雾化吸入治疗感染后咳嗽伴气促临床疗效显著。酮替芬妊娠安全性等级为C级，尚无妊娠期妇女使用本药的报道。通常认为，使用推荐剂量的抗组胺药不会引起发育毒性，但仍需获得患者充分的知情同意并告知风险，且用药过程中加强监测；布地奈德混悬液妊娠安全性等级为B级，吸入给药全身生物利用度低，故到达胎儿的活性布地奈德的实际剂量较小，两种药物联合短时间使用对胎儿发育影响相对较小。

糖皮质激素使用过程中应密切监测血糖、电解质，此外其排钾效应会使钾离子含量降低，而患者入院时钾3.38 mmol/L比正常 值偏低，为维持孕妇体内电解质平衡，采用口服氯化钾缓释片补钾。

4 小结

孕产妇在各孕龄均有感染新型冠状病毒的可能，且妊娠期妇女对呼吸系统病毒性感染的炎症应激反应往往较常人明显增高，尤其在中晚期妊娠阶段病情易恶化，甚至发展为重症。对于确诊新型冠状病毒肺炎的孕妇接受推荐方案治疗时，需要考虑妊娠的生理性因素，建议使用FDA妊娠安全分级 B、C类药物，尽量避免使用D类药物[8]。基于母亲的潜在获益和胎儿的安全，在使用探索性治疗方案时，需要咨询产科专家和伦理委员会，进行个体化的利弊分析与评估[9]，针对疫情期间 COVID-19患者的个体化用药应更加谨慎。从上述患者的药物使用可以看出：治疗药物的选择、用法用量、疗程均根据患者的病情需求严格按照新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案的要求执行，同时结合了妊娠的生理性因素，密切监控了药物使用过程中潜在的不良反应。另感染COVID-19的孕妇心里压力大，易出现抑郁、焦虑等精神症状，不利于母胎的健康。在药物治疗的同时，应兼顾孕产妇的心理健康，积极做好心理干预[4]。

该患者已于2月14日治愈出院，患者和胎儿健康良好。出院后应注意休息，保证充足睡眠，膳食营养健康，增加免疫力。由于目前妊娠合并新型冠状病毒肺炎的患者药物使用资料仍非常缺乏，通过对1例治愈患者的药物使用情况进行评价，以期为以后更多妊娠合并新型冠状病毒肺炎患者的合理用药提供参考。