他汀类药物抗甲状腺未分化癌作用机制研究进展

张佳丰 综述 于世鹏 审校

(济宁医学院临床医学院，济宁 272013；济宁医学院附属医院，济宁 272029)

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤[1]，其发病率仍在持续上升。甲状腺滤泡细胞的甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)发病率占甲状腺癌的1%～2%，其高侵袭性使ATC患者5年生存率仅为5%，是甲状腺癌患者死亡的主要原因[2]。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxymethylglutaryl-CoA,HMG-CoA)还原酶抑制剂，在改善血脂谱，预防心血管疾病等方面效果良好[3]，有研究证实该药物可抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡，能用于ATC的预防和治疗[4]。

1 他汀类药物在ATC治疗中的作用

ATC发病率虽低，但具有高度侵袭性特点，传统手术、放疗和化疗患者不能较好的改善患者生存率[5]。他汀类药物可作为非肿瘤药物发挥抗肿瘤作用。

他汀类药物对胃癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌等多种肿瘤具有治疗作用，其作用机制可能与抑制肿瘤细胞增殖及迁移、诱导肿瘤细胞凋亡及再分化等有关[6]。洛伐他汀与曲格列酮的联合应用可通过上调细胞周期素依赖性激酶抑制剂p21cip和p27kip的表达，使ATC细胞在G0/G1期细胞周期阻滞，还可抑制ATC细胞G1/S期进展，具有较强抗肿瘤细胞增殖作用，且该作用具可逆性[7]。洛伐他汀和曲格列酮联合使用可抑制表皮细胞生长因子(epidermal growth factor,EGF)诱导的ATC细胞中富含半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich protein 61,Cyr 61)的迁移，为转移性ATC的治疗提供了一种新的治疗策略[8-9]。因此，他汀类药物能抑制ATC细胞的增殖、迁移，可诱导ATC细胞的凋亡及再分化，对ATC具有一定治疗作用。

2 他汀类药物治疗ATC作用机制

2.1 他汀类药物与ATC细胞增殖

他汀类药物能够抑制肿瘤细胞增殖，主要通过调节细胞周期实现[6]。甲羟戊酸(mevalonic acid,MVA)是类固醇、辅酶Q、法呢酯生物合成的重要组成部分，他汀类药物可阻断MVA途径使细胞信号传导中断，干扰肿瘤细胞G1期向S期过渡[10-11]；也可使Rho蛋白活性降低，将细胞周期停滞于G1-S期[12]。甲戊酸酯(mevalerate,MEV)通路也是ATC治疗中不可或缺的药物靶点。他汀类药物可与HMG-CoA还原酶的功能位点结合，诱导其构象改变，进而阻碍MEV与HMG-CoA还原酶的结合，从而阻止MEV转化，最终导致其非甾醇和下游类异戊二烯中间体如焦磷酸法尼酯(farnesylpyrophosphate,FPP)、焦磷酸牛儿基牛儿酯(geranylgeranyl pyrophosphate,GGpp)的丢失，引起G0/G1期细胞周期阻滞[9,13]。p27kip蛋白是细胞周期素依赖性激酶抑制剂[7]，洛伐他汀和曲格列酮联合作用于ATC细胞，可以抑制其G1/S期进展的信号传导，引起p21cip和p27kip蛋白表达增加，G1/S期启动子表达减少，使ATC细胞G0/G1期、G1-S期细胞周期阻滞，从而抑制细胞增殖[7]。

p27kip的丰度主要受泛素介导Skp 2依赖蛋白水解控制[9]。辛伐他汀可通过抑制GGpp触发的Skp 2依赖蛋白的水解使p27kip蛋白上调，从而抑制ATC细胞增殖。Rho A/Rac 1信号通路中Rho A底物蛋白Rho A激酶(Rho A kinase,ROCK)的失活可使细胞中p27kip蛋白水平升高。辛伐他汀可降低Rho GTP酶的活性，发挥抗ATC细胞增殖作用。

因此，他汀类药物对ATC细胞增殖具有抑制作用，对甲状腺疾病具有治疗作用，这与Demir等[14]研究结论是一致的。

2.2 他汀类药物与ATC细胞迁移

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)可引起血管基底膜降解及细胞外基质重塑，他汀类药物可抑制MMP活性，使细胞无法黏附到基底膜，降低肿瘤细胞的侵袭性和肿瘤细胞转移能力。上皮间充质转换是肿瘤发生发展过程中的一个重要过程，肿瘤细胞可通过该过程获得向细胞外基质及周围组织转移能力。迁移性肿瘤细胞进行重塑及细胞基质黏附，需要重塑肌动蛋白细胞骨架这一过程，肌动蛋白细胞骨架的重组也是调节细胞迁移的重要机制之一，如Rho A、Rho相关蛋白激酶等许多因素可促进肌动蛋白重组和细胞运动，从而促进肿瘤细胞迁移[15]。联合应用曲格列酮和洛伐他汀可抑制EGF诱导的细胞骨架重组使膜皱缩和抑制丝状足形成，改变上皮间充质转换相关标记蛋白的表达从而阻止细胞迁移[8]。曲格列酮和洛伐他汀联合应用可减少参与迁移的丝状足数量，并可通过下调ERK/CREB信号通路显著抑制EGF诱导的Cyr 61 mRNA和蛋白的表达以及Cyr 61的分泌，从而有效抑制ATC细胞的迁移。因此，他汀类药物可通过抑制血管基底膜降解及肿瘤细胞肌动蛋白聚合，破坏肌动蛋白细胞骨架完整性抑制肿瘤细胞运动及细胞外基质的扩散。

2.3 他汀类药物与肿瘤细胞凋亡

他汀类药物可诱导急性髓系白血病、横纹肌肉瘤、宫颈鳞状细胞癌等多种肿瘤细胞凋亡，而对从正常骨髓或脐血中获得的细胞不具有诱导凋亡作用[16-17]，这也为研究他汀类药物诱导ATC肿瘤细胞凋亡机制提供更多理论依据。

HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成途径中的关键酶，他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶途径抑制FPP和GGpp的合成，从而抑制Ras和Rho通路激活[18]。GGpp的减少是他汀类药物诱导细胞凋亡的原因，补充外源性GGpp可减少细胞凋亡；GGpp下游信号分子Rho A及其直接下游效应物ROCK的抑制可负性调控细胞存活，诱导细胞凋亡[19]。因此，Rho/ROCK通路在他汀类药物诱导的细胞凋亡中具有重要作用。此外，Bcl家族及Caspase家族成员在促进细胞凋亡中也具有重要作用 。他汀类药物可通过调节促凋亡蛋白(Bax,Bad等)和抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-W等)比例增加线粒体膜通透性，从而促进细胞色素C释放，诱导Apf-1变构及结合形成凋亡小体(Apf-1和Caspase-9)，继而激活Caspase-3降解蛋白，增加对Bcl-2等抗凋亡蛋白的裂解，从而促进凋亡[20-23]。Ras活化也可促进凋亡抑制基因Bcl-2的表达，他汀类药物可使Ras通路受抑制从而Bcl-2表达水平减低，促进细胞凋亡。

2.4 他汀类药物与ATC细胞再分化

他汀类药物对ATC细胞的诱导作用可表现为DNA片段化、三维细胞形态学改变和甲状腺球蛋白分泌增加[8]。其中微绒毛是甲状腺细胞分化的三维细胞形态特征，不同类型甲状腺癌微绒毛的丰度不同，在分化程度越低的甲状腺肿瘤类型中微绒毛丰度越小。用低浓度洛伐他汀处理可使ATC细胞向良性表型转变，表现为细胞增殖减少，细胞表面微绒毛增多，甲状腺球蛋白分泌增加。此外，在单核细胞中加入他汀类药物不仅显著抑制炎性MMP、单核细胞趋化蛋白-1和肿瘤坏死因子的产生，还可激活单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)，并以剂量依赖性的方式抑制ATC细胞生长，其中PPARγ与ATC细胞形态分化具有相关性，对ATC细胞向高分化类型转化具有一定作用[24]。Flotillin 1(FLOT 1)是一种脂筏相关的支架蛋白，对ATC细胞再分化起到十分重要的作用。用编码FLOT 1的质粒DNA转染甲状腺癌细胞可上调甲状腺分化相关标志物表达，诱导ATC再分化[25-26]。因此，他汀类药物可诱导ATC细胞再分化，对ATC具有一定治疗作用。

3 小结与展望

他汀类药物在相关研究中能够发挥非肿瘤药物的抗肿瘤作用，用于癌症的预防和化疗增敏。他汀类药物对ATC的治疗作用及抑制癌细胞增殖及迁移等机制仍需进一步明确。他汀类药物在治疗过程中可引起肌肉痉挛、肝损伤等不良反应也应得到重视[27-28]，应用到ATC患者的剂量、治疗方案、疗程及安全性值得进一步探究，以更好地发挥他汀类药物对于甲状腺肿瘤的治疗、预防及化疗增敏作用。