高度近视的分子遗传学研究进展＊

金涵，罗荣，陈娟，肖堉梅，舒秀梅

（江西省人民医院眼科，南昌330006）

我国现在的近视人数已经超过5亿，其中近视高发年龄段为青少年阶段。据不完全统计，小学生发病率约30%，初中约60%，到高中约80%，大学约90%。各年龄段发病率呈现出发病早、进展快、程度深的趋势。中小学生高度近视患病率约为1.9%-4.3%，40岁以上者约为2.6%[1]。高度近视(high myopia，HM)是指屈光度超过-6．00 D的一种屈光不正，常合并白内障、青光眼、周边部视网膜变性和视网膜脱离等，会导致视功能严重损伤，甚至丧失[2-5]。然而迄今为止对于出现眼部结构和功能改变的高度近视眼，临床上并没有有效的治疗和预防手段。许多学者早就注意到高度近视眼具有遗传倾向。因此通过遗传学研究方法，特别是通过探索高度近视眼的致病基因和低中度近视眼的易感基因，来了解近视眼的发病机制以及遗传因素和环境因素的互相作用，寻求有效的防治方法，成为目前眼科和视觉研究的热点。

1 高度近视的遗传模式

随着群体遗传学、分子遗传学、免疫遗传学和分子生物学的发展，对近视的遗传因素研究越来越深入。目前倾向于认为单纯性近视是多因子疾病，遗传和环境因素同时发生作用；而病理性高度近视的发病因素中遗传起着极为重要的作用。近视的遗传模式是通过遗传流行病学研究来确定的。遗传模式是指亲代与子代之间遗传信息的传递方式，在人类遗传的研究中，常用系谱分析的方法来判断某种性状或遗传病的遗传模式。人类性状的遗传模式大致上可分为单基因遗传和多基因遗传2大类。国内外大量的流行病学调查，包括群体和家系调查研究显示单纯性近视是多基因遗传病，-6.0D以上的高度近视是单基因遗传病。单基因遗传可分为常染色体显性（AD）、常染色体隐性（AR）、X-性连锁和Y-性连锁遗传，高度近视眼中存在前3种方式，其中最多见的是常染色体隐性遗传，最少见的是X-性连锁遗传。而且各种遗传模式中均具有高度的遗传异质性[6]。

2 高度近视眼分子遗传学研究现状

人类基因组计划的完成和近年分子遗传学研究技术的进展，使一些常见的遗传眼病的致病基因定位克隆得以实现。双生子研究提示，近视眼的遗传率61%～89%。和高度近视眼相关的基因位点逐渐被定位；不少合并高度近视眼的眼部和全身综合征都是遗传病，如Stickler综合征，其基因已被克隆[7]。这些研究结果都表明遗传因素在发病过程中具有重要作用。

文献检索表明从1990年发表的MYP1[8]基因，染色体定位在Xq28上1.25cm区域，可能的候选基因为OPN1W[9]，到2015年共发表发现利用连锁分析的高度近视相关MYP系列基因21[10]，有编码的以MYP命名的高度近视基因位点共15个。

另外利用连锁分析研究伴有其他疾病的高度近视致病基因突变有ZNF644基因。2011年杨正林[10]等对一个常染色体显性遗传性高度近视的家系进行全外显子测序，首次发现了该基因c.2156A＞G点突变导致高度近视的形成。2013年Zhao等[11]利用外显子测序方法首次在遗传性高度近视家系中发现了CCDCl 11基因c．265T>G突变。但CCDClll基因突变引起高度近视的致病机制还不十分清楚。2013年Aldahmesh等[12]首次报道了LRPAPl基因突变与高度近视有关。他们在3个常染色体隐性遗传性高度近视中发现了2个突变位点(c．605delA，c．863-864de)。2015年Guo等[13]首次报道了P4HA2基因突变导致高度近视的形成。该实验组在一个常染色体显性遗传性高度近视的家系中发现了c．871G>A突变。

近年来，随着分子生物学技术和基因工程的蓬勃兴起,全基因组关联分析(genome wide association study，GWAS)为高度近视遗传学研究带来了新进展。GWAS指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性(SNP)，从中筛选出与疾病相关的SNPs。GWAS研究让我们找到了许多从前未曾发现的基因以及染色体区域，为复杂疾病的发病机制提供了更多的线索。由于日本和中国的高度近视发病率较高，因此日本和中国的学者利用GWAS研究高度近视的相关报道较多，例如Nakanishi等[14]。利用830例高度近视患者和1191名正常人进行GWAS研究，最终获得在日本人群中1 lq24．1是高度近视的可疑位点。与连锁分析和全外显子测序相比，GWAS研究对遗传方式复杂的具有多个候选基因的遗传病研究更具有优势。随着GWAS研究的普遍开展，通过高度近视关联性研究获得的候选基因已经有数十个。其中SNTBl基因在2个独立的GWAS研究中证实与高度近视有关[15,16]，但其他基因的可靠性重复性都比较差，需要进一步证实。

尽管高度近视的发病机理尚未完全阐明，但是遗传因素在高度近视发生中具有决定性的作用已经得到较为一致的公认。目前研究结果显示多个高度近视基因定位，揭示高度近视具有显著的遗传异质性。高度近视与不同种族、地域以及环境等因素均有相关性，因而不同研究机构进行的候选基因的研究结果也不尽相同。高度近视基因的定位及克隆工作尚未完成，致病基因的突变情况及基因的功能、表达、调控也尚不清楚，亟待更加深入研究。近期北京协和医院睢瑞芳团队和国家卫健委研究所王彬彬团队合作确定了一个常染色体显性遗传的高度近视新基因TNFRSF21，这是又一重大突破[17]。只有清楚地了解高度近视的遗传基础，探清高度近视的病因，才能有效地治疗和合理地预防高度近视。真正达到防盲治盲的功效，任重而道远。