女性压力性尿失禁微创治疗的研究进展＊

李冬晴，余超

（1.江西省妇幼保健院妇保科，南昌3330006；2.南昌大学医学院，南昌330006）

压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是尿失禁的一种，是指在正常情况下不会出现，而在腹压突然增加（如跑跳、打喷嚏、咳嗽、大笑等）时发生客观上的不自主漏尿。女性压力性尿失禁是中老年妇女的常见病，在全世界文献报道发病率15%-60%，中国成年女性SUI的患病率高达18.9%，北京地区成人尿失禁发病率为29.4%[1]。在50-59岁年龄段，SUI的患病率最高，为28.0%[2]。并且随着人口增长及人们寿命的延长，人口老龄化的问题日益加剧，发病率随着也逐年上升。目前，SUI的治疗方法主要分保守治疗及手术治疗。对于轻中度SUI，一般采取保守治疗，如生活方式干预、盆底肌锻炼、盆底功能康复治疗、药物治疗等；对于重度SUI，则一般用手术治疗，如阴道无张力尿道中段悬吊带术、耻骨后膀胱颈悬吊术等。近年来，随着医疗技术的发展，医务工作者们及科学家们不断探索新的微创治疗方法。本文将就近年来国内外压力性尿失禁手术治疗的微创治疗发展及其现状做一综述。

1 激光治疗

压力性尿失禁的手术治疗尽管在不断的改良和向微创化发展，但是手术的并发症仍然不可避免，如出血、感染、膀胱和尿道损伤、排尿功能障碍和疼痛等，此外，网片侵蚀的问题等。那么有没有创伤更小、并发症更少的治疗方法呢？答案是肯定的。近年来，激光治疗已经被越来越多的运用于医学领域。研究表明，激光能以热脉冲（暂时升高温度）的形式释放能量，作用于胶原蛋白可以使胶原蛋白的三螺旋分子结构破坏，形成新胶原，从而导致胶原纤维收缩和改善组织的硬度[3]。胶原蛋白是盆底支撑结构的重要组成部分，它占骨盆内筋膜蛋白质含量的80%以上。压力性尿失禁的发生很重要的一个原因即是盆底支撑结构胶原蛋白含量的降低或胶原纤维的破坏，如随着年龄增长胶原蛋白的合成速度减慢从而导致盆底支撑组织胶原蛋白含量下降，如妊娠和分娩由于机械压迫、牵拉以及器械的直接损伤等导致骨盆底胶原纤维破坏[4]，研究也表明，尿失禁女性的耻骨宫颈筋膜、阴道前壁胶原蛋白含量较无尿失禁女性更低[5]。目前应用较多的治疗压力性尿失禁的激光为Er：YAG铒激光、点阵CO2激光。这些特殊的激光经阴照射于膀胱颈口至尿道外口之间，在正常组织的诱导下，通过局灶性光热作用促进尿道壁和阴道壁弹力纤维和胶原蛋白增生，增加尿道和阴道的厚度和弹性，从而增加尿道的稳定性，很好地控制尿失禁的发生[6]。这些激光依靠SMOOTH无创热传导技术使尿道及阴道黏膜下深层的胶原受热变性而不损伤浅层组织，从而不会损伤尿道黏膜，也就不会发生尿道狭窄。李旭东[7]运用微点阵激光治疗女性压力性尿失禁58例，在治疗后12-24个月时仍有71%的患者尿失禁症状较前改善。“吕坚伟，吕婷婷”[8]等报道了一项比较经尿道Er：YAG铒激光治疗与生物反馈电刺激治疗疗效的临床研究显示：激光治疗的有效率（91．5%)高于生物反馈电刺激治疗（71．8%)以及各方面的改善率均优于生物反馈电刺激治疗。通过搜索文献发现国内对于激光治疗压力性尿失禁的报道还比较少，只有零散的几篇报道。国外的一项关于激光治疗压力性尿失禁的大型系统评价纳入了13项研究，招募了818例接受SUI激光治疗的患者[9]。评价结果显示激光治疗女性压力性尿失禁是有效的，各项研究均显示在尿失禁主观感受、尿失禁评分以及性生活质量等方面均有不同程度的改善，但是这些研究大部分都是个案病例对照研究或者是劣质的队列研究，研究的方法学质量稍低。因此，激光治疗目前还无法作为治疗压力性尿失禁的一项常规治疗方法，未来还需要更多的将激光治疗与尿道中段悬吊术、盆底康复治疗等治疗方法之间相比较的随机对照试验来验证激光治疗的有效性以及优劣。激光治疗似乎是很有前景的一种治疗方法，女性们也在寻求更加微创甚至无创的压力性尿失禁的治疗方法。

2 干细胞治疗

干细胞在再生医学领域的应用在近几年已经兴起，它是通过自我更新、多向分化和分泌生物活性因子等途径直接作用于损伤或功能失调的细胞组织以恢复和维持正常功能。我们知道，压力性尿失禁的发病原因有以下几个方面：⑴盆底肌肉及筋膜组织松弛；⑵膀胱和尿道解剖位置下移；⑶尿道固有括约肌功能下降；⑷尿道阻力减低。干细胞治疗就是针对尿道固有括约肌功能缺陷，在尿道括约肌内注入干细胞，干细胞可与尿道括约肌融合，干细胞分化成肌细胞及成纤维细胞,替换掉受损细胞从而修复受损组织和提高其生物功能；此外,干细胞还具有抗细胞凋亡、抗炎和促进新血管形成的作用[10]。干细胞可分为胚胎干细胞和成人干细胞.胚胎干细胞是多能的并且可以分化成所有类型的组织[11]。相反地,成体干细胞多分离自自身骨髓、外周血、骨骼肌、脂肪组织、皮肤等不同组织器官。听起来似乎胚胎干细胞更有吸引力，但是胚胎干细胞在临床上的应用由于细胞增殖控制问题和伦理因素等而受到限制[12],另外，成人干细胞由于来自自身组织而没有移植排斥反应。目前，用于治疗压力性尿失禁的干细胞种类主要有肌源性干细胞(muscle derived stem cell,MDSCs)、脂肪源性干细胞、骨髓间充质干细胞、尿源性干细胞。但是目前的应用大都是在动物实验以及前期临床实验上，并且证明了它们恢复尿道括约肌功能的潜力[13]。下面就几种干细胞目前的研究应用情况做一概述。

2.1 肌源性干细胞(muscle derived stem cell,MDS Cs)植入MDSCs被认为是卫星细胞的前体，其具有高再生能力并且能够分化成其他中胚层细胞类型，包括肌肉细胞、内皮细胞、脂肪细胞、成骨细胞等细胞类型[14]，它在肌肉损伤或需要肌肉生长的情况下就会被激活生成肌细胞，MDSCs来源丰富，所以在局麻下非常容易获得,从自体活组织检查中分离出来的细胞需要在最终注射到尿道括约肌之前进行体外扩增[15],在以前的研究中，自体肌源性细胞已成功整合到尿道组织中并在短期内部分恢复括约肌功能[16]。已发表的几项研究表明，在SUI动物模型中在尿道括约肌内注射MDSCs后,括约肌功能均有所改善[16,17],查阅到有10篇临床实验使用MDSCs注射到尿道括约肌中治疗压力性尿失禁,Carr及其同事在2008年报告了第一次MDSCs治疗试验。他们包括8名SUI女性患者，在8名SUI患者中的5名中观察到治疗后12个月的显著改善，其中有一名患者达到完全控制，另外两名患者部分改善[18]。在MDSCs治疗的男性和女性SUI患者中发表的所有临床试验均显示细胞治疗的可行性和安全性,尽管在一些临床试验中观察到非严重并发症.早期临床经验表明，自体MDSCs注射治疗可能是恢复尿道括约肌功能的有希望的治疗方法,然而，这些研究结果要应用于临床实践中，还需要进一步的大样本量的、更长随访时间的以及不同细胞剂量和安慰剂等的对照的临床实验研究。

2.2 脂肪干细胞（Adipose-Derived Stem Cells，ADS Cs）植入ADSCs是目前应用于自体移植的最常见的干细胞类型。肌肉来源的细胞增殖潜力相对较差，往往需要反复细胞注射才能提供足够的细胞,相比之下，ADSCs在临床应用中具有更多优势，包括拥有足够的脂肪组织,其可通过常规外科手术容易且大量获得,并且患者对重复取样具有非常高的耐受性。脂肪组织含有高含量的ADSC，每克脂肪组织可获得约1500万个ADSC,即使在低血清培养基中也能快速增殖。在培养中，当用特定因子诱导时，ADSCs表现出分化为肌原细胞[19,20]，此外，培养的ADSC通过分泌肝细胞生长因子和血管内皮生长因子促进血管生成[21]。“Shi”[22]等人用ADSCs与丝素蛋白微球治疗由严重内在括约肌缺乏引起的SUI，结果令人鼓舞。单独注射丝素蛋白微球仅在短期内（＜4周）使泄漏点压力和管腔面积升高，而包括如果结合ADSC的治疗则长期（注射后12周）恢复尿道括约肌结构和功能。Kuismanen等[23]首先描述了在一项初步研究中,运用自体ADSCs与胶原凝胶联合治疗5名女性SUI患者，通过膀胱镜将ADSCs和胶原凝胶的混合物经尿道注射到尿道括约肌中,五分之三的患者显示在膀胱充满500毫升生理盐水的情况下咳嗽测试阴性，5个患者中有2个在12个月的随访中出现症状改善。其他一些动物实验以及临床实验也同样表明ADSC在治疗SUI方面的再生潜力。

2.3 骨髓间充质干细胞（BMSCs）植入BMSCs在骨髓基质中发育并且能够自我更新并分化成几种细胞类型。它们最初在1966年被描述为骨形成祖细胞并且已经被开发了50年，最近在组织工程中被开发。BMSCs生物学性质良好，易于培养及转染，其具有在特殊条件下诱导尿道括约肌再生的能力。来自SUI动物模型的数据显示注射的BMSCs可以分化成肌细胞并恢复排尿阻力。Corcos等人[24]发现在SUI动物模型中尿道周围注射BMSCs可恢复受损的尿道外括约肌，显着改善valsalva漏点压力。Kinebuchi等[25]将自体BMSCs移植到损伤的大鼠尿道括约肌中以评估功能和组织学恢复。虽然在接下来的13周内,泄漏点压力结果显示BMDSCs和无细胞培养基组之间没有显著差异，但移植细胞存活并成功分化为骨骼肌细胞,平滑肌细胞和外周神经细胞。最近的一项研究证实，BMSCs通过其从细胞培养物中收集的分泌蛋白组起作用，并显示在这种双重肌肉和神经损伤SUI模型中能够促进弹性纤维密度和阴部神经束的恢复[26]。然而，与MDSCs类似，自体骨髓提取的过程是痛苦的。并且需要在麻醉下收集许多骨髓样本以获得足够的BMSCs，因此伴随着发生并发症的风险。

2.4 尿源性干细胞（USCs）植入USCs从尿液中提取，提取简单，并且具有良好的增殖能力和多向分化潜能，另外在体外进行扩增也相对简单，因为它们细胞的生长不依赖酶消化。在任何患者年龄的尿液样本中都可以反复获得USCs，这很容易满足细胞数量的要求，患者耐受性良好。统计数据显示，高达75%的新鲜USCs可在尿液中安全维持24h，同时保留其原有的干细胞特性[27]。因此，USCs可能是干细胞疗法中最有前景的细胞来源。查阅文献发现，目前，USCs治疗尿失禁的研究甚至是实验研究都还比较少见。Wu等[28]报道从来自6个年龄范围为3至27岁的健康个体的31份尿样中分别分离出尿源干细胞，先以含有小鼠VEGF基因的腺病毒为载体转染尿源干细胞，然后用胶原-I凝胶将转染尿源干细胞皮下注射到无胸腺小鼠中，结果在转染尿源干细胞中发现较多的神经纤维和血管内皮生长因子，血管内皮生长因子过度表达增强了尿源性干细胞的肌原性分化。

尽管已经报道干细胞治疗在动物实验以及临床实验中具有令人鼓舞的结果,并且显示在压力性尿失禁治疗应用中的巨大潜力,但是在SUI的临床治疗中仍存在许多挑战.比如植入干细胞的寿命相对较短、需要移植大量细胞（数量范围为0.5×10 6至128×10 6个细胞）,并且尚未确定适当剂量的细胞、目前SUI干细胞治疗的结果可能不如预期的那样可重复、总体成功率(完全控制)从12%到79%不等等。因此，在干细胞治疗压力性尿失禁运用于临床治疗前还需要更多的、更充分的实验研究。

微无创是医疗技术发展的方向,针对人体疾病，临床医师们总是在孜孜不倦地寻求着创伤小、效果好、复发率低的治疗方法。压力性尿失禁的治疗也不例外。就目前来说，SUI的一线治疗方案仍然是尿道中断悬吊术，同时，临床工作者们在不断地对手术进行改进,比如近年发展起来的经闭孔途径尿道中段无张力悬吊术 (Tension．free vaginal tapeobturator technique TVT-O),较传统手术操作更简单、创伤更小[29]。但是相比激光治疗压力性尿失禁操作更简单、快速、更微创、耐受性好；随着生物医学以及再生医学的不断深入发展以及干细胞注射疗法治疗压力性尿失禁的实验研究以及临床研究的不断深入,干细胞疗法也将日趋成熟，未来，激光治疗法和干细胞疗法将逐渐展现其应用价值。女性压力性尿失禁的治疗将更加多样化、个体化。