慢性乙型肝炎病毒感染合并急性肾损伤的发病特点及近期预后分析*

张巍，邵明亮，苗同国，吴宗耀，王蕊

（1.石家庄市第五医院研究中心，河北 石家庄 050021；2.河北中医学院，河北 石家庄 050200）

肝炎病毒感染已经成为全球性的健康问题，据世界卫生组织报道，全球约20 亿人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV），其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（hepatic cellular cancer, HCC），我国1 ～59 岁一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%[1]。感染HBV 后肝细胞极易损伤，可发展至慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌，甚至发生肝衰竭，对患者健康造成极大的威胁。HBV 相关慢性肝病的发病机制是肝细胞凋亡失衡，肝细胞凋亡不足使HBV 不易被人体清除，导致HBV 感染慢性化；肝细胞凋亡过剩则使肝细胞大量死亡造成HBV 相关肝衰竭[2]。急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是慢性肝病患者常见的并发症，发生AKI 会对慢性肝病患者的生存情况造成严重影响[3]，因此，研究慢性肝病合并AKI 患者的发病特点在慢性肝病的临床治疗中有重要现实意义。但目前研究慢性肝病合并AKI 的资料较少，尚缺乏慢性HBV 感染合并AKI 发病特点及肝肾功能指标相关性的系统研究。本文旨通过回顾性分析慢性HBV 感染AKI患者的临床资料，描述其发病特点及肝肾功能指标间的相关性，以期为临床综合治疗提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以2012年KDIGO 指南推荐的AKI 的定义为标准[4]，选取2017年3月—2018年3月石家庄市第五医院病历完整慢性肝病合并AKI 的患者200 例（AKI组），慢性肝病未合并AKI 的患者200 例（对照组）。纳入标准：①研究所有血清肌酐（Scr）超过正常线（男性106 μmol/L，女性97 μmol/L）的患者；②以上结果中筛选出Scr 和尿量变化符合KDIGO AKI 诊断标准者。排除标准：①慢性肾衰竭尿毒症期患者；②入院时间＜48 h；③肾功能检查＜2 次者；④资料不完善者。

1.2 观察指标

全自动生化分析仪检测肝功能指标：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）；肾功能指标：血尿素氮（BUN）、Scr、尿酸（UA）、经简化肾脏病膳食改良法估算的肾小球滤过率（GFR）。

1.3 肾损伤分期标准

以2012年KDIGO 指南推荐的AKI 的定义为标准[5]，将AKI 分为3 期：Ⅰ期为Scr 升高绝对值≥26.5 μmol/L，或Scr 升高至基线的1.5 ～2.0 倍；Ⅱ期指Scr 升高至基线的2.0 倍以上，3.0 倍以下；Ⅲ期指Scr 升高至基线的3.0 倍以上，或在基线水平≥353.6 μmol/L 的基础上急剧升高≥26.5 μmol/L 或开始肾脏替代治疗。

1.4 近期预后判断依据

依据患者出院时的治疗转归情况及Scr 水平判断患者的预后。预后分为自动出院/死亡、好转。自动出院是指住院患者拒绝医院的治疗方案且病情危重，本人或家属要求出院；好转是指出院时Scr 值低于基线值或正常高值或出院时Scr 值＜75%，但仍高于基线值或正常高值，并发症≤3 个，在医院治疗效果明显，患者出院后肾功能可逐渐恢复。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以例（%）表示，采用χ2分割法（检验水准α=0.0125）；等级资料以等级表示，采用Mann-Whitney 非参数检验；采用Pearson 法进行相关性分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

对照组和AKI 组男女比例分别是2.0 ∶1.0 和1.9 ∶1.0。对照组患者发病年龄为（50.82±11.30）岁，病程为（123.41±9.16）个月，AKI 组发病年龄为（56.71±11.84），病程为（128.85±7.89）个月，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）、肝硬化（liver cirrhosis, LC）和肝细胞癌（hepatic cellular cancer, HCC）患者性别、年龄和病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组CHB 患者肝功能、肾功能比较

AKI 组CHB 患者与对照组比较，ALT、AST、TP、Alb、TBIL 和DBIL 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；AKI 组CHB 患者Scr、UA 和GFR 水平与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），Scr、UA 水平升高，GFR水平下降。见表2 和图1。

表1 两组CHB、LC 和HCC 患者性别、年龄及病程比较

表2 两组CHB 患者肝功能、肾功能比较 （±s）

表2 两组CHB 患者肝功能、肾功能比较 （±s）

组别 n ALT/（u/L） AST/（u/L） TP/（g/L） Alb/（g/L） TBIL/（μmol/L）对照组 53 347.84±10.67 216.16±64.03 67.76±1.36 46.78±1.04 75.49±1.94 AKI 组 52 308.38±4.15 209.02±18.79 68.24±0.88 41.04±1.07 61.38±1.42 t 值 5.431 6.390 6.774 5.216 5.301 P 值 0.072 0.065 0.063 0.076 0.075组别 DBIL/（μmol/L） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L） UA/（μmol/L） GFR/[ml/（min·1.73 m2）]对照组 50.32±14.10 4.07±0.21 62.02±1.57 281.65±12.38 134.43±8.43 AKI 组 39.98±1.07 4.57±0.21 80.35±1.84† 410.48±85.90 86.90±7.76†t 值 8.172 5.425 10.604 19.501 15.139 P 值 0.053 0.072 0.047 0.038 0.043

2.3 两组LC 患者肝功能、肾功能比较

AKI 组LC 患者肝功能ALT、AST、TP、Alb、TBIL和DBIL 水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；AKI 组LC 患者肾功能Scr、BUN、UA 及GFR水平与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），Scr、BUN 和UA 水平升高；GFR 水平下降。见图2 和表3。

2.4 两组HCC 患者肝功能、肾功能比较

AKI 组HCC 患者肝功能ALT、AST、TBIL 和DBIL水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；AKI组HCC 患者肝功能Scr、BUN、UA 和GFR 水平与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），Scr、BUN 和UA 水平升高，GFR 下降。见表4 和图3。

图1 两组CHB 患者GFR 比较 （±s）

图2 两组LC 患者GFR 比较 （±s）

表3 两组LC 患者肝功能、肾功能比较 （±s）

组别 n ALT/（u/L） AST/（u/L） TP/（g/L） Alb/（g/L） TBIL/（μmol/L）对照组 76 89.28±2.34 177.17±26.63 64.64±1.03 35.57±0.77 100.36±16.07 AKI 组 77 70.76±19.12 170.39±10.28 61.85±1.17 34.35±0.88 89.00±12.21 t 值 5.440 4.914 4.452 5.256 6.557 P 值 0.073 0.081 0.083 0.076 0.061组别 DBIL/（μmol/L） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L） UA/（μmol/L） GFR/ml/（min·1.73 m2）对照组 65.40±11.75 4.64±0.25 55.64±1.30 259.40±12.07 132.58±3.34 AKI 组 54.60±8.53 10.51±0.85 113.11±8.07 396.05±18.94 65.38±2.50 t 值 6.413 10.937 20.184 11.208 24.976 P 值 0.064 0.045 0.037 0.043 0.035

表4 两组HCC 患者肝功能、肾功能分析 （±s）

组别 n ALT/（U/L） AST/（U/L） TP/（g/L） Alb/（g/L） TBIL/（μmol/L）对照组 71 67.20±6.39 111.76±12.98 65.57±0.99 36.57±0.67 66.14±14.51 AKI 组 71 73.61±9.58 122.55±22.38 61.77±6.47 34.23±0.65 97.61±17.68 t 值 7.398 5.814 5.268 6.373 8.027 P 值 0.061 0.072 0.075 0.065 0.057组别 DBIL/（μmol/L） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L） UA/（μmol/L） GFR/[ml/（min·1.73 m2）]对照组 41.18±1.17 5.33±0.29 58.09±1.98 269.00±14.88 129.16±3.34 AKI 组 68.32±1.32 9.81±0.92 114.65±9.80 373.62±20.18 67.64±2.61 t 值 7.713 10.667 17.203 15.335 20.368 P 值 0.056 0.047 0.040 0.043 0.039

2.5 CHB 病毒感染不同阶段患者肝功能、肾功能比较

AKI 组CHB、LC 和HCC AKI 患 者 肝、肾 功 能差异分析，结果显示随着病情的进展，LC 和HCC 患者肝功能ALT 和Alb 水平与CHB 患者比较，逐渐下降（P＜0.05），TBIL 和DBIL 水平虽呈现逐渐上升的趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）；随着病情的进展，GFR 下降，BUN 和Scr 水平升高（P＜0.05）。见表5 和图4。

表5 CHB 病毒感染不同阶段患者肝功能、肾功能比较 （±s）

表5 CHB 病毒感染不同阶段患者肝功能、肾功能比较 （±s）

注：†与CHB 比较，P ＜0.05。

组别 n ALT/（u/L）Alb/（g/L）TBIL/（μmol）DBIL/（μmol/L）BUN/（mmol/L）Scr/（μmol/L）GFR/[ml/（min·1.73 m2）]CHB 52 208.39±41.54 41.05±5.07 61.39±14.21 39.98±10.66 4.57±1.21 80.35±15.84 86.90±10.76 LC 77 74.20±20.31† 33.64±4.88† 73.42±12.91 47.03±9.01 10.70±2.90† 114.41±28.58† 64.88±2.65†HCC 71 73.61±9.59† 34.23±3.65† 97.61±17.68 68.32±13.24 9.81±2.92† 114.65±29.80† 67.63±2.61†F 值 9.203 3.145 1.385 1.685 5.459 4.830 3.462 P 值 0.001 0.046 0.253 0.188 0.005 0.009 0.034

图4 AKI 组不同肝病阶段患者GFR 比较 （±s）

2.6 AKI 组肝功能、肾功能的相关性分析

AKI 组患者肝功能、肾功能相关性分析后，结果显示：BUN、Scr 水平与Alb 水平呈负相关（r=-0.387和-0.217，均P=0.000），BUN、Scr 与TBIL 及DBIL 水平呈正相关（r=0.247、0.250、0.214 和0.219，均P=0.000）；GFR 与ALT 水平呈负相关（r=-0.161，P=0.000），GFR 与Alb 水 平 呈 正 相 关（r=0.310，P=0.000）。见表6。

2.7 AKI 组患者的肾损伤程度分析

在AKI 组的200 例患者中，AKI Ⅰ期患者155 例，占77.5%，Ⅱ期患者32 例，占16.0%，Ⅲ期患者13 例，占6.5%，其中CHB 患者肾损伤程度Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期所占的比例分别为98.1%、1.9%和0，LC 和HCC 患者肾损伤程度Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期所占的比例分别为64.9%、25.9%、9.2%和76.1%、15.5%、8.4%，不同肝病阶段患者发生肾损伤程度的比例不同，差异有统计学意义（P＜0.0125）。见表7。

2.8 AKI 组患者并发症分析

在AKI 组的并发症分析比较中，门静脉高压症（脾肿大、上消化道出血和腹水）、肝性脑病和肺部感染是临床患者最为常见的并发症，与CHB 患者比较，LC患者腹水、脾肿大、肺部感染发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表8。

表6 AKI 组患者肝功能、肾功能的相关性分析

2.9 慢性肝病合并AKI 患者生存情况分析

在不同分期的AKI 患者的生存情况分析中，200 例慢性肝病合并AKI 患者的总病死率为38.0%，其中AKI Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期病死率分别29.5%、58.1%和92.3%，不同分期的病死率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表9。

表7 CHB 感染不同阶段AKI 组患者肾损伤程度的比较 例（%）

表8 CHB 病毒感染不同阶段AKI 组患者并发症的比较 例（%）

表9 AKI 组患者生存情况比较 例（%）

3 讨论

我国CHB 患者人数众多，慢性肝病基础上多器官损伤发生率逐年递增。AKI 是临床上慢性肝病患者常见的合并症之一，发病迅速且病死率高，对患者的生存状况造成严重威胁。LC 患者AKI 发生率约19%，以肾前性肾损伤为多约占45%，急性肾小管坏死约占32%，肝肾综合征约占23%，为肝硬化合并肾损伤的重要类型。本结果显示AKI 的发病患者以男性居多，病程多达10年以上，这与国内外的研究相类似，与文献证实AKI 的发病人群多为40 ～60 岁的男性相符[6]。本研究显示，CHB 合并肾损伤患者表现为肾脏GFR 降低，Scr、UA 水平升高，肝脏ALT、AST、TBIL、DBIL水平升高，提示HBV 基因引起肝细胞损伤和破坏同时，HBV 可能也是引起患者发生GFR 下降的重要原因，HBV 对肾脏和肝脏均产生持续免疫损伤损害作用。研究证实，在HBV 相关肾炎应用原位分子杂交技术和PCR 技术发现肾脏病理完整HBV 颗粒浸润[7]。

本研究发现，LC 合并肾脏功能损伤患者在持续较高的Scr、UA 水平基础上BUN 水平发生异常，结合LC代谢特点，分析此阶段肾功能异常其原因区别于CHB相关肾损伤，可能与醛固酮系统激活有关。LC 失代偿期由于胃肠道出血、利尿剂的应用，以及腹泻腹水形成等造成的血容量不足，导致全身炎症反应相关的血管扩张肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化[8]。同时门脉高压存在形成高动力循环状态导致肾脏血流灌注进一步减少，迫使肾小球反射调节维持代谢平衡，进而导致肾功能异常[9]。而且通过对HCC 合并肾功能损伤的观察发现，其特征与LC 合并肾损伤表现相近。

本研究进一步对肝肾功能进行相关性分析，结果表明肾功能损伤程度与Alb 水平以及TBIL 密切相关。Alb 作为维持胶体渗透压的重要分子，当含量下降时可使组织胶体渗透压降低，导致有效循环血容量下降，肾血流量灌注不足致使GFR 进行性降低，BUN 和Scr水平升高，这一点与王淑君等[10]的研究结果相一致。有研究表明胆红素的代谢中重要的限速酶血红素加氧酶上调可增加机体抗炎、抗氧化及抗凋亡作用，血清总胆红素水平生理范围内的增加对肾功能具有保护作用。肝细胞受损后胆红素摄取、结合和排泄过程受到影响，导致血清胆红素增加，使胆红素在肾小管的管腔内蓄积，较多结晶可沉积在肾锥体、肾髓质及肾小管，引起部分肾乳头坏死，肾小管受损，严重时出现肾小管和肾小管旁损害，引起肾组织和生理功能损伤病理[11]。推断LC 进展导致胆红素升高时，肾功能异常不仅是由于排泄蓄积负荷作用，可能存在胆红素炎症-免疫调节相关机制，有待进一步的证实。

本研究观察CHB，LC、HCC 合并AKI 并发症发生情况。随着慢性肝病的进展，并发症的发生率呈上升趋势，腹水的发生率在各组中最高。慢性肝硬化组肝性脑病，肺部感染发病率较其他两组升高，HCC 组脾肿大的发病率升高。LC 肺部感染发病率10.86%，迁延不愈的感染使LC 患者的短期病死率显著升高[12]。合并肾损伤时Alb 水平下降，易导致免疫功能低下，感染的危险因素增加。LC 肝功能反复受损、肠道黏膜屏障破坏，出现肝性脑病，进一步使肾损伤呈进行性加重，随着肝脏受损程度的加重，其解毒功能逐渐下降，毒素、炎症介质可造成肾脏损伤，同时一些可造成肾灌注不足的原发病若不及时治疗，也可导致肾脏的有效循环血容量不足，加深其肾损伤程度[13]。本研究证实LC 合并AKI的损伤程度与病死率有关，对AKI 的早期进行针对性治疗可改善患者预后，提示肾脏有一定修复功能，早期诊断的AKI 有望完全恢复，针对病因合理治疗及肾脏支持治疗可降低病死率。这一结果提示临床治疗上若及早控制病情，将有助于并发症的预防和治疗。

CHB 合并肾损伤患者肾脏GFR 降低，Scr、UA 水平升高，肝脏ALT、AST、TBIL、DBIL 水平升高，肾功能损伤程度与Alb 水平及TBIL 密切相关。LC、HCC合并肾损伤时与CHB 合并肾损伤患者相比腹水发生率较高，其次为脾肿大和肺部感染发病率，肾损伤严重程度与病死率有关。深入分析对LC 肾损伤的机制的研究，重视早期诊断和预防将有助于改善慢性肝病合并AKI 患者的预后。