112例内镜黏膜下剥离术治疗早期胃粘膜下肿瘤的回顾性研究

杨 敏 李会玲 赵民艳

近年来，我国胃体恶性肿瘤的发病率和死亡率均高于全世界的平均水平[1]。根据2015年我国恶性肿瘤流行病学分析数据，胃癌的发病率位列第2位，病死率列第3位[2]。早期胃癌(early gastric carcinoma，EGC)是指无论淋巴结是否存在恶性转移，癌变组织局限于黏膜或黏膜下层。随着内镜技术及辅助器械仪器的不断发展进步，早期胃癌的诊断率逐年提高，为临床医生观察病变及周围组织的细微血管和黏膜微结构形态提供了更加精细的信息[3]。早期胃癌传统治疗为外科根治性手术切除，但根治手术创伤大、并发症多、术后恢复慢，而内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)能一次完整切除较大消化道粘膜及粘膜下病变，尤其是术前评估肿瘤局限于黏膜层及黏膜下层浅层(SM1，浸润深度<500 μm)时，淋巴结转移率低于3%，ESD具有完整切除率高、创伤小、恢复快等优势，与外科根治性手术切除的疗效相似[4]。本研究回顾性分析了我院EGC患者行ESD治疗的病例，以进一步探讨ESD治疗早期胃癌的诊疗情况和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年5月至2017年5月于河南省省直第三人民医院消化内镜中心就诊的112例EGC实施ESD治疗的病例资料，具体记录如下：①基本情况：性别、年龄、合并基础疾病情况(高血压病、糖尿病等)等(表1)；②病变情况：病灶大小、病变部位、病变形态等；③操作情况：手术时间、术中、术后出血或穿孔等并发症。所有患者术前接受超声内镜和(或)CT等检查以评估病变形态大小、浸润深度、有无淋巴结转移等情况。评估全身状况，排除手术禁忌，详细向患者讲解手术可能存在的风险，并签署知情同意书。对适应证的评估是基于2012年消化道黏膜病变ESD治疗的专家共识[5]。该研究经河南省直第三人民医院伦理委员会批准(PSY2015328)。

表1 112例EGC患者的一般资料情况

1.2 手术操作及标本处理

采用Olympus GIF Q260J胃镜、Olympus PSD-2E高频电治疗仪，胃镜前端安装软式透明帽。患者术前各项准备完善并常规予静脉麻醉。用氩气刀在病灶周围约0.5 cm的距离进行电凝标记，并在病变的外侧注入生理盐水、靛胭脂、盐酸肾上腺素混合液，抬起病变处，使用IT刀或钩刀沿标记点外侧环形切至黏膜下层，并逐渐从切开的边缘进行黏膜下剥离，术中随时止血确保视野清晰，完整剥离后，检查创面，对于创面的较大血管进行电凝处理，并于创面喷洒糖铝胶，以预防迟发型出血。五爪钳取出切除的组织后，放入甲醛液中送检。标本均按胃癌病理检查及诊断相关规范固定、包埋、切片、HE染色和病理组织学检查。根据病理报告，获得病变的大小，组织学分型，分化程度，浸润程度和边缘状况等。

1.3 术后治疗

患者术后当天禁食，常规给予抗生素、抑酸、胃黏膜保护剂、止血和补液等治疗，对存在迟发性出血者急诊行内镜下止血治疗；对存在穿孔者给予内镜下钛夹夹闭及术后胃肠减压治疗。

1.4 随访

对患者进行门诊复查随访，并在术后1、3、6和12个月复查内镜，然后每年复查一次，以了解ESD术后创面愈合及是否存在肿瘤复发。如果术后1年内，内镜及组织病理学检查未发现病灶残留及复发，认定为治愈。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0软件进行统计检验。计数资料用率(%)表示，所选数据呈正态分布，计量资料用均数±标准差(±s)表示，两样本比较采用t检验。采用单因素Logistic回归分析穿孔和迟发性出血的危险因素，再采用多因素回归模型进行分析，最终得出独立危险因素，并计算风险比(OR)值及其95%置信区间(95%CI)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EMR治疗内镜下特征和病理特征

112例患者内镜下病灶的基本特征详见表2。平均手术时间为(68.9±19.4)min(最短58 min，最长114 min)，记录为自开始在病灶周边标记至创面处理完毕为止。本研究组中整块切除率达100%，治愈性切除率为91.07%(102/112)。治疗前胃壁表面糜烂浅溃疡，表面腺管开口形状不规则，毛细血管网消失，结构模糊；标记口侧肛侧大弯侧小弯侧等，标记后在标记范围0.3～0.5 cm外切除；切除标本用细针固定在固定板上，标记口侧肛侧等，用中性福尔马林溶液固定，术后病理水平切缘基底切缘均阴性。治愈性切除标本术后病理确诊为分化型腺癌，浸润深度为黏膜内癌，均无脉管癌栓及神经侵犯。非治愈性切除标本10例，其中包括切缘阳性3例，基底部肿瘤残余2例，均再行ESD治疗后达到R0切除。术后病理提示浸润黏膜下中层(SM2)者3例，其中2例为中分化腺癌、1例为低分化腺癌，均追加外科开腹手术治疗，术后外科手术治愈，腹腔未见淋巴结转移。术后病理提示未分化癌且病灶直径超过2 cm者2例，均伴溃疡，追加外科手术，其中1例发现淋巴结转移。

表2 112例EGC患者EMR治疗内镜下特征

2.2 术后并发症及其相关因素

术中穿孔6例，均为小穿孔(2～3 mm)，胃壁浆膜层无实质性缺损，术中金属夹夹闭及术后禁食、胃肠减压、抑酸、抗炎补液等治疗后，均痊愈出院。术后发生迟发性出血9例，发生于术后1周内。患者临床表现为术后呕血、黑便或胃肠减压引流出鲜红色液体等。 3例术后患者通过内镜止血术、去甲肾上腺素胃注、静脉补液等保守治疗，2例患者追加外科手术。穿孔组和未穿孔组在年龄、病灶大小和有无基础疾病上无明显差异(P>0.05)，穿孔组合并溃疡率显著高于未穿孔组，胃窦发病率也高于未穿孔组，差异有统计学意义(P<0.05)。出血组和未出血组在年龄、合并溃疡、胃窦发病等上无显著差异(P>0.05)，但在病灶大小和基础疾病上有明显差异(P<0.05),见表3。

2.3 穿孔危险因素分析

单因素Logistic分析结果表明：病灶部位位于胃窦，病灶大小大于2 cm、合并溃疡和穿孔相关，将其纳入多因素Logistic回归分析，结果表明胃窦发病、合并溃疡是穿孔发生的独立危险因素，危险因素的重要性根据OR值大小排序：病变部位位于胃窦(OR=2.270)、合并溃疡(OR=1.742)。结论提示对于病变部位在胃窦或者有溃疡的病变是穿孔发生的高危因素，见表4。

表3 112例EGC患者EMR治疗术穿孔和迟发性出血发生情况分析(例，%)

表4 EMR治疗术穿孔危险因素Logistic 回归分析

2.4 迟发性出血危险因素分析

单因素Logistic分析结果表明：病灶部位位于胃窦、有基础疾病、病灶大小大于2 cm、合并溃疡和迟发性出血相关，将其纳入多因素Logistic回归分析，结果表明病灶大小是迟发性出血发生的独立危险因素，OR=1.982，结论提示大于2 cm的病变是迟发性出血发生的独立高危因素，见表5。

2.5 术后随访

112例患者术后予口服质子泵抑制剂并于术后1、2、6及12个月复查随访，术后2个月后安排患者复查胃镜创面，其中2例患者于术后6个月、1例患者于术后12个月行胃镜复查中见瘢痕中央处组织形态异常并取活检证实为癌复发，该3例患者均接受根治性胃大部切除术，术后病理为低级别病变。其余患者创面均于术后3个月基本愈合，未见复发。术后局部复发率为2.68%。

表5 EMR治疗术迟发性出血危险因素Logistic回归分析

3 讨论

胃癌是关系全球人类健康的重大公共卫生问题，我国是胃癌高发国家，改善胃癌患者预后的有效措施就是早诊早治。近年来，ESD已成为EGC的有效治疗方法，尤其对于无转移的EGC，ESD既能切除病灶、治愈疾病，又能保留器官的正常结构及生理功能[6]。本研究中EGC患者年龄主要集中在50～69岁(63.39%)，契合我国相关指南共识中建议年龄40岁是胃体恶性肿瘤高危人群筛查的分界点[7]。该年龄段的人群同时也是高血压、糖尿病等慢性疾病的高危人群，因此术前仔细评估患者血压、血糖的控制水平，了解患者口服抗凝药物的使用等对术中操作及患者术后恢复至关重要。

ESD治疗EGC与外科手术疗效相似[8]，患者术前通过超声内镜及影像学CT等辅助检查精确评估病变范围、浸润深度以及是否存在淋巴结转移等情况并且可有效减低超适应证范围的ESD手术。评价ESD治疗的效果如何关键在于病灶的完整切除率、治愈性切除率、术后复发率以及患者远期生存率[9]。国外研究报道ESD的完整切除率为96.7%～98.0%，治愈性切除率为75.0%～95.0%，术后局部复发率为1.1%～3.0%，术后5年生存率为83.1%～88.1%[10]。Uedo等报道的124例经EMR治疗的EGC(病灶直径小于2cm、分化型、不伴有溃疡)，在58个月的随访期间，疾病特异性5年和10年生存率分别为99%和99%[11]。在国内研究中，75例行EMR治疗的EGC患者的完全切除率达到97.3%，经24个月随访患者的复发率12%[12]。本研究组纳入的病例因术前严格筛选，EMR手术适应症控制严格，因此整块切除率达100%，治愈性切除率为91.07%(102/112)，术后一年内随访局部复发率2.68%，基本接近国内外文献报道。

针对局限于黏膜层的未分化型早期胃癌ESD治疗的选择仍有争议。有文献报道，未分化型早期胃癌黏膜内癌和黏膜下癌的淋巴结转移率分别为4.9%和23.8%[13]本研究中未分化型胃癌直径大于2 cm，并且伴有溃疡，因此后追加外科根治性手术，术后发现有淋巴结转移。对于直径小于2 cm且术前评估位于黏膜层的未分化型胃癌是否可考虑首选ESD治疗需进一步前瞻性研究证实。

另外，出血和穿孔是ESD常见并发症。本组研究中术中穿孔6例，均为小穿孔(2～3 mm)，发生部位均在胃中、上2/3，可能与近段胃壁较为薄弱等相关[14]，胃壁浆膜层无实质性缺损，术中金属夹夹闭及术后禁食、胃肠减压、抑酸、抗炎补液等治疗后，均痊愈出院，未发生术后迟发型穿孔。本研究危险因素分析表明病变部位在胃窦或者有溃疡的病变是穿孔发生的高危因素，胃窦部的胃壁薄弱是穿孔易发生的形态学基础，通过术前仔细评估分析有溃疡或者病变部位在胃窦的患者应尤其注意穿孔的发生。

术中急性少量出血可以在内镜下观察到创面渗血病灶并可在内镜下成功止血，而大出血则指术中出血喷射状持续时间超过1分钟，内镜下止血困难需要中止手术或者中转开腹的急诊状况，本回顾性研究中因少量出血的状况均在术中电凝止血或者止血夹止血成功及时纠正，而大出血的状况未发生，因此未作相关统计及危险因素分析。本研究术后发生迟发性出血9例，发生率为8.03%，除了2例因生命体征不平稳，出血迅猛且血红蛋白下降大于20 g/l，考虑内镜下止血困难，故追加外科手术(手术成功)，其余内镜下止血成功。本研究结果说明病灶大小是延迟性出血发生的独立危险因素，病变体积大一方面病灶血供丰富，另一方面手术创面也大，因此容易发生出血。

有文献报道ESD术后迟发型出血发生率为1.8%～15.6%，术中穿孔的发生率为1.2%～8.2%[15]。总结操作经验，我们认为在ESD过程中反复黏膜下注射有助于预防出血，对渗血创面及时止血可确保手术视野清晰，术后仔细检查创面对于裸露的小血管可给予电凝处理，大血管可行热活检钳烧灼或给予金属夹夹闭；处理完毕后在创面喷洒止血药物。有研究表明，ESD的难度取决于病变部位、病变最大径、是否存在黏膜下纤维增生及黏膜下浸润[16]。除此之外，ESD的治疗效果也和临床医生的操作技能和经验相关，本科室自开展内镜技术以来，不断培养更新操作技能，积累经验。

由于本次研究纳入的样本量相对较少，并且是来自单个中心的回顾性研究，并且总体随访时间未达到5年，存在一定的不足之处，另外，内镜治疗也存在局限性，不能盲目摒弃外科治疗，只有规范化开展才能使患者真正受益，远期效果及长期预后仍然需要多个中心、大样本和更长时间的随访进行前瞻性研究进一步明确。可以预见，作为一种微创内镜手术，ESD具有创伤小，恢复快，并发症少和疗效可靠等优点，将有望代替传统开腹手术成为EGC的首选治疗方式，并且大大提高患者的生活质量。