经皮冠状动脉介入治疗后合并脑出血的个体化抗栓治疗1 例

薛剑 任文静 李明明 张晋

作者单位：100071 北京，解放军总医院第五医学中心南院区心内科（薛剑、李明明、张晋），药剂科（任文静）

1 临床资料

患者 男，34岁。主因“间断胸痛20 d”于2019年11月20日就诊于解放军总医院第五医学中心。患者20 d前快走时出现胸痛，位于胸骨后，呈烧灼感，伴四肢乏力，休息5～6 min缓解。近20 d来胸痛反复发作，与活动相关，步行约200 m即可出现。入院当天，患者早餐后步行约100 m，胸痛再次出现，性质较前加重，持续十多分钟仍未缓解，遂来院就诊。患者既往体健，吸烟史10余年，每天约20支。患者入院查体：心肺及神经系统未见明显异常，血尿便常规、肝肾功能、B型脑钠肽、肌钙蛋白亦未见明显异常。心电图示：V2～V6导联ST段压低0.05～0.1 mV。颈动脉、椎动脉超声、超声心动图未见明显异常。入院诊断：不稳定型心绞痛。给予阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，扩冠、调脂、稳斑等治疗后效果不佳，胸痛仍反复发作。2019年11月23日冠状动脉造影示：左主干体部至末端狭窄95%，左前降支开口至近段局限狭窄90%，回旋支开口斑块，右冠状动脉未见明显狭窄，冠状动脉血流均为心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级Ⅲ级（图1 A），SYNTAX评分为14分。于左主干-左前降支行球囊预扩张后，置入Resolute 3.5 mm×22.0 mm支架（美敦力公司）1枚（图1 B）。术后在口服阿司匹林（75 mg、每日1次）的基础上，将氯吡格雷（75 mg、每日1次）改为替格瑞洛（90 mg、每日2次）以强化抗栓治疗。2019年11月24日18时（术后第2天）左右，患者自诉头痛，伴恶心呕吐、视物模糊。入院查体示：神志清，对答切题，视野粗测左侧偏盲，余神经系统查体未见异常。急诊行头颅CT示右侧枕叶脑出血（图2 A）。立即停用所有抗拴药物，给予甘露醇脱水等治疗后，头痛缓解。密切观察患者症状，动态监测血小板聚集试验，酸腺苷二磷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板聚集率为35%，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）诱导的血小板聚集率为9%。复查头颅CT观察出血范围及吸收情况，给予个体化抗血小板药物调整。监测发现，患者ADP、AA诱导的血小板聚集率逐渐上升，血小板功能逐渐恢复。脑出血后第4天（2019年11月28日），血小板聚集试验显示ADP诱导的血小板聚集率为61%，提示ADP受体功能已基本恢复；AA诱导的血小板聚集率为5%，提示阿司匹林仍有效。结合患者头痛症状缓解，查头颅CT示出血范围未再增加。于脑出血后第4天加用氯吡格雷（50 mg、每日1次），其后继续监测，发现ADP诱导的血小板聚集率上升至69%，考虑氯吡格雷抵抗可能。于脑出血后第6天（2019年12月2日）换用替格瑞洛（45 mg、每日2次）。监测ADP诱导的血小板聚集率。于脑出血后第10天（2019年12月6日）调整替格瑞洛剂量（30 mg、每日1次），其后继续监测ADP诱导的血小板聚集率波动于30%～50%，头痛症状未再发作，脑出血病情趋于平稳。患者脑出血发病2周余，2019年12月13日复查CT示：出血病灶吸收明显（图2 B）。患者于2019年12月14日下午16 ∶ 30分左右无明显诱因出现一过性胸闷发作，查AA诱导的血小板聚集率为77%，提示AA受体功能已恢复，加用阿司匹林（50 mg、每日1次），同时调整替格瑞洛（30 mg、每日2次），继续监测血小板功能及脑出血征象。其后患者胸闷、头痛未再发作。2020年1月9日复查头颅CT出血范围缩小，顺利康复出院。

图1 冠状动脉造影血管病变治疗前后比较 A.经皮冠状动脉介入治疗后左主干、左前降支均有严重狭窄；B：经皮冠状动状介入治疗后左主干、左前降支狭窄均解除

图2 头颅CT出血病灶前后比较 A.2019年11月24日查头颅CT示右侧枕叶高密度影；B.2019年12月13日复查头颅CT示右侧枕叶高密度影范围缩小、密度减少

2 讨论

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）以其安全性、微创性、简易性的特点成为目前冠状动脉血运重建的主要治疗手段［1］。左主干病变是冠心病高危病例类型。随着冠状动脉介入器械的不断进展、新型抗血小板药物的应用及介入经验的积累，PCI术治疗左主干病变的成功率与临床预后显著改善［2］。左主干供应心脏70%～75%的血液，一旦发生缺血，甚至血流被阻断，极易发生急性心肌梗死、心原性休克及猝死等情况，此类患者为心脏缺血事件发生的高危人群。替格瑞洛是一种强效抗血小板聚集药物，比氯吡格雷具有快速强效抑制血小板聚集的作用，而主要的出血风险并未增加，因此被多个指南推荐应用于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和高危冠状动脉病变的抗栓治疗［3-4］。但是还需要关注到，在非冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）相关出血中，替格瑞洛相关的颅内出血风险增加［5］。因此，对于同时具有高缺血和高出血风险的患者需要根据个体化调整双联抗血小板聚集治疗方案，其中血小板功能检测具有重要的指导作用。

目前，有关双联抗血小板期间颅内出血后的抗栓治疗调整，临床上尚没有明确的指南与共识［6］。有学者建议ACS应用双联抗血小板治疗期间若发生颅内出血，应停用双联抗血小板治疗，权衡出血和再发缺血事件的风险，于病情稳定2～8周后，适时恢复适度的抗栓治疗，可先启动氯吡格雷治疗，随后继续应用双联抗血小板聚集治疗［7］。但是本例ACS患者属于左主干病变，一旦发生血栓事件，可能迅速导致患者死亡。为了解决治疗上的矛盾，采用围术期动态监测血小板聚集试验，并结合患者的实际临床情况作出决策。目前临床上可用于血小板功能试验的手段有很多，透射光法血小板聚集试验（light transmission aggregometry，LTA）在临床上最为常用。LTA一直被认为是评估血小板功能的“金标准”，对P2Y12抑制药有足够的敏感性，且可以评估整体血小板的功能［8］。Parodi等［9］研究表明，LTA能够敏感地反映不同P2Y12抑制药对PCI患者术后血小板聚集抑制率的差异，低抑制率与患者的不良临床结局相关。本例患者中，通过血小板聚集试验的结果，选择启动抗血小板治疗的时间，并且首先选择氯吡格雷作为起始抗血小板药物，但是发现患者可能残留血小板高反应性（high platelet reactivity，HPR）。既往研究证实，HPR患者主要不良心血管事件的发生率显著增加［10］。因此，再次换用替格瑞洛进行抗血小板治疗。

替格瑞洛是一种较氯吡格雷更强的抗血小板药物，因此，在出血高危的患者中，应用替格瑞洛时监测血小板功能具有重要的意义。本例患者中，首先采用标准剂量一半的替格瑞洛（45 mg、每日2次）进行抗栓治疗。目前有研究证实，小剂量的替格瑞洛在中国高龄患者、高出血风险的患者中使用是安全且有效的［11-13］。但是根据监测血小板聚集试验的结果，其ADP诱导的血小板聚集率下降明显，再次调整了替格瑞洛的剂量。综合临床及血小板聚集试验结果，采用了替格瑞洛（30 mg、每日1次）单药进行抗血小板治疗。这个剂量的替格瑞洛仍然能对血小板ADP有好的抑制效果。TWILIGHT试验证实［14］，在出血或者缺血高危的PCI患者中，单用替格瑞洛比替格瑞洛联合阿司匹林治疗能减少临床相关出血，且不会增加死亡、心脏病发作或卒中的风险。本例患者的结果同样也证实单用替格瑞洛抗栓治疗的可行性，但是其具体剂量有待更大规模的临床研究证实。

总之，临床实践中应评估每例患者缺血与出血的风险，从而个体化地选择药物。血小板功能检测对于指导PCI术后并发脑出血患者的抗栓方案有重要的指导价值。