格列本脲联合二甲双胍治疗妊娠期糖尿病临床观察*

高 坤，王 冰

（河北省高碑店市医院，河北 保定 074000）

妊娠期糖尿病（GDM）若不有效控制，母体和胎儿极易并发其他疾病，严重影响妊娠结局[1]。胰岛素是治疗该病的常用药物，但长时间使用会出现低血糖等不良反应[2]。格列本脲是磺酰脲类降糖药，通过升高门静脉胰岛素水平而降低血糖，且能抑制肝糖原分解和糖原异生，减少葡萄糖生成[3]。二甲双胍具有促进葡萄糖的吸收，抑制肝糖原释放的作用，其与磺酰脲类降糖药联用具有协同作用[4]。据报道，GDM的发病与趋化因子、氧化应激分子水平及胰岛素抵抗能力具有相关性[5]。本研究中探讨了格列本脲联合二甲双胍治疗GDM的效果及对患者趋化因子、氧化应激分子水平与胰岛素抵抗能力的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合第8版《妇产科学》GDM诊断标准[6]；临床资料完整；单胎。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：心、肝、肾、肺等脏器严重疾病；意识、视觉或听力障碍；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取医院2016年5月至2018年5月收治的GDM患者136例，按双色球法随机分为对照组和联合组，各68例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组GDM患者一般资料比较（n＝68）

1.2 方法

对照组患者餐前15 min皮下注射胰岛素注射液（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H10890001，规格为每瓶10 mL∶400 U），每次0.3 U／kg，每日3次。联合组患者口服格列本脲片（山西云鹏制药有限公司，国药准字H14020780，规格为每片2.5 mg），每次1片，每日3次；并口服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格为每片0.5 g），每次1片，每日2次。两组均用药至胎儿出生。

1.3 观察指标

血糖控制情况[7]：采用稳豪型血糖仪（美国强生公司）测定孕妇三餐前，餐后2 h，14：00和22：00的血糖水平，记录孕妇血糖达标天数和达标当日胰岛素总用量。

胰岛素抵抗指数：抽取患者治疗前后的静脉血，以DXC800型全自动生化分析仪（美国贝克曼公司）检测FBG、空腹血胰岛素（FINS），并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR＝FBG×FINS／22.5。

氧化应激分子水平：采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛（MDA）水平，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定活性氧（ROS）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平。试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，按试剂盒说明书操作。

趋化因子：采用ELISA法测定血清基质细胞趋化因子-1α（SDF-1α）和单核细胞趋化因子1（MCP-1）水平。

不良妊娠结局：观察羊水过多、早产、产后出血及新生儿窘迫、低血糖等发生情况。

安全性：记录两组产妇治疗过程中发生的不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。联合组患者治疗过程无明显不良反应发生；对照组患者出现2例低血糖，对症治疗后症状明显改善。

3 讨论

据统计，我国GDM发病率为12%～18%，且还在逐年增加[8]。GDM孕妇的自然流产率较高，且易导致巨大儿、胎儿畸形、新生儿黄疸、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖等不良妊娠结局[9]。GDM患者再次妊娠时易再次患病，70%左右的GDM患者产后10年内极易发生2型糖尿病[10]。长期使用胰岛素会导致患者出现低血糖，且有部分患者会出现胰岛素抵抗[11]。格列本脲是口服磺酰脲类降糖药，具有降低FBG与餐后血糖的作用，二甲双胍与该类药具有协同作用[12]。

表2 两组GDM患者血糖控制情况比较（±s，n＝68）

表2 两组GDM患者血糖控制情况比较（±s，n＝68）

表3 两组GDM患者胰岛素抵抗指标水平比较（±s，n＝68）

表3 两组GDM患者胰岛素抵抗指标水平比较（±s，n＝68）

注：与本组治疗前比较，＃P＜0.05。表4、表5同。

表4 两组GDM患者趋化因子水平比较（±s，n＝68）

表4 两组GDM患者趋化因子水平比较（±s，n＝68）

表5 两组GDM患者氧化应激分子水平比较（±s，n＝68）

表5 两组GDM患者氧化应激分子水平比较（±s，n＝68）

表6 两组GDM患者不良妊娠结局比较[例（%），n＝68]

趋化因子SDF-1α对B淋巴细胞有强烈的趋化作用，参与GDM的发生和发展，胰岛素可促进MCP-1的表达和分泌；高血糖状态促进ROS和MDA的生成，降低SOD、GSH-Px等抗氧化物质水平[13]。本研究结果显示，联合组血糖达标时间明显长于对照组，达标当日胰岛素总用量明显高于对照组。究其原因，格列本脲能促进胰岛素分泌，且能直接作用于肝脏，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少；同时可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用；而二甲双胍可增加胰岛素的敏感性和利用率，延缓葡萄糖摄取。

二甲双胍与格列本脲降低患者的血糖水平后，为维持体内糖代谢正常，机体会减少胰岛素分泌，降低胰岛素水平和胰岛素抵抗水平。且患者血糖水平降低后，葡萄糖的自身氧化作用下降，使ROS和MDA水平下降，SOD和GSH-Px等抗氧化物质增加。人体在高血糖状态下，刺激肾小球系膜细胞合成MCP-1，且SDF-1α参与GDM的发生和发展。故二甲双胍与格列本脲协同治疗后可明显降低FBG，FINS，HOMA-IR，MDA，ROS，SDF-1α，MCP-1水 平，升 高SOD和GSH-Px水平[14]。

联合组不良妊娠结局发生率明显低于对照组，且无明显不良反应发生，对照组发生2例低血糖，表明长期应用胰岛素可能导致低血糖，影响妊娠结局。

综上所述，格列本脲联合二甲双胍治疗GDM，可明显降低患者的趋化因子、胰岛素抵抗能力，减少不良妊娠结局发生，并改善其氧化应激分子水平。