药物过敏史儿童疫苗接种管理策略

孟娟，肖浩，张虹婷，贾巧茹，王良录

儿童疫苗过敏临床上虽并不多见，但疫苗过敏诱发的严重过敏反应可危及生命，应引起重视。本文就疫苗含有的可能诱发过敏反应的药物和试剂成分，以及既往有药物过敏史儿童疫苗接种管理策略进行综述。

1 药物过敏概述

1.1 药物过敏概念

药物过敏属于药物不良反应。在预防、诊断及治疗中，药物产生的任何有害的、非预期的及不希望出现的作用统称为药物不良反应。其中药物超敏反应(drug hypersensitivity reaction)普通人群的发生率约7%。药物超敏反应根据发病机制的不同可分为免疫机制和非免疫机制介导两大类。免疫机制介导的药物超敏反应即药物过敏反应或药物变态反应(drug allergy)，如青霉素诱发的过敏性休克即属于此类。非免疫机制介导的药物超敏反应，以前被称为药物类变态反应，但现在类变态反应这个名词已不再使用了，如阿片类药物或者造影剂直接刺激肥大细胞脱颗粒而诱发的症状，非甾体类抗炎药物导致体内花生四烯酸代谢异常，产生过多白三烯从而诱发的症状均属于此类。

1.2 药物过敏分类

药物过敏依据不同的标准有不同的分类方法。根据介导药物过敏的免疫机制可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四种类型，其中Ⅰ和Ⅳ型最为常见[1-2]；根据给药及症状出现的时间间隔可分为“速发型”和“迟发型”两类，这种分类方法的目的是区分IgE介导与其他免疫机制介导的过敏反应，有助于药物过敏临床诊断检测方法的选择，速发型通常为IgE介导，迟发型通常为非IgE介导(表1)。

表1 药物过敏分类Table 1 Classification of drug allergy

1.3 药物过敏临床表现

药物过敏的临床表现非常复杂，可累及全身多个系统：累及皮肤系统，可表现为荨麻疹、血管神经性水肿、丘疹、斑疹、斑丘疹、接触性皮炎、固定性药疹、多形性红斑、Stevens/Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、紫癜、剥脱性皮炎等；累及呼吸系统，可表现为鼻炎、喉头水肿、哮喘、肺水肿、嗜酸性粒细胞性肺炎、过敏性肺炎及肺纤维化等；累及血液系统，可表现为嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、粒细胞减少、淋巴结肿大等；累及泌尿系统，可表现为肾小球肾炎、肾病综合症及急性间质性肾炎等；累及消化系统，可引起腹痛、急性肝炎、胆汁淤积及慢性活动性肝炎等；累及心血管系统，可引起血压下降、心率改变及超敏性心肌炎等。对于速发型反应，如累及皮肤、呼吸、胃肠及心血管系统中两个或两个以上系统，即为严重过敏反应。

2 疫苗中含有的可能诱发过敏反应的药物或试剂成分

导致疫苗过敏的成分除了疫苗中的特异性病毒或细菌等病原微生物抗原外，还包括所含的其他药物或者试剂成分，主要包括明胶、抗生素、防腐剂及乳胶等。

2.1 明胶过敏所致疫苗过敏

明胶由动物皮、骨、腱与韧带等结缔组织中的胶原蛋白降解而成，广泛应用于食品、医药和化工产业。为保证作为抗原的病毒或其他病原微生物存活并保持免疫原性，许多疫苗中添加明胶作为稳定剂。疫苗中的明胶根据来源的不同分为牛源明胶和猪源明胶，两者具有很强的交叉反应性。明胶在不同的疫苗中含量从每剂15 μg到15 500 μg不等。麻疹、腮腺炎、风疹疫苗及其联合疫苗(MMR)、狂犬疫苗、水痘带状病毒疫苗及黄热病疫苗均含有高浓度明胶，流感疫苗次之[3]。我国含有明胶成分的常用疫苗见表2。

表2 我国含明胶的常用疫苗Table 2 Vaccines containing gelatin in China

明胶是疫苗诱发过敏反应最常见的成分，可诱发IgE及非IgE介导的过敏反应。1993年日本学者Kelso及其团队报道了首例由于明胶过敏导致MMR接种后严重过敏反应的病例[4]，随后日本报道在26例MMR接种后严重过敏反应的患者中，24例血清中检测到明胶特异性IgE抗体[5]。明胶过敏导致其他疫苗出现过敏反应也有报道，包括水痘疫苗[6-8]、黄热病疫苗[5]及流行性乙型脑炎疫苗[9]。

明胶的加工过程对明胶的致敏性有影响。如胶原水解充分，得到的明胶分子量低，致敏性低。日本1983年至1993年期间，规定儿童1岁时接种MMR，2岁时接种百白破疫苗(DTaP)，此期间无MMR过敏的报道。而1994年规定改为百白破提前到6月龄时接种，同期日本的疫苗生产厂家在百白破疫苗中使用致敏性较强的天然牛明胶(nativebovine gelatin)，MMR疫苗过敏的发生率明显增加，且发现大多数严重过敏反应(93%)和部分荨麻疹样反应(56%)患者明胶特异性IgE阳性。

研究认为是由于百白破中的明胶导致明胶致敏[10]。1999年起，日本生产的百白破疫苗去除了明胶成分，2000年起多种病毒活疫苗也去除了明胶成分，疫苗过敏发生率明显下降[11-13]。

2.2 硫柳汞过敏所致疫苗过敏

一般液体疫苗为避免在保存期间内所含的微量细菌繁殖，均加入适量的防腐剂。大多数灭活疫苗均使用防腐剂，如硫柳汞、2-苯氧乙醇及氮仿等。硫柳汞是含有大约50%汞的有机物质，从1930年起做为防腐剂被广泛用于药物(如滴眼剂、滴耳剂、免疫球蛋白)、化妆品及疫苗中。含有硫柳汞的疫苗包括百白破疫苗、流感疫苗、乙型肝炎疫苗、肺炎球菌疫苗及狂犬病疫苗的部分制剂。通常情况下，这些疫苗中添加不同剂量的硫柳汞(每剂8到50 μg)作为防腐剂。如果最终产品中未加入硫柳汞作为防腐剂，但在生产流程中将其作为灭活剂加入，疫苗中也可能会含有微量硫柳汞(每剂<0.5 μg)。但活或减毒活疫苗，如口服脊髓灰质炎疫苗、黄热病疫苗、麻腮风疫苗并不含硫柳汞，因为硫柳汞可杀死其中的有效的免疫原成分。1999年，美国对疫苗含汞的问题开始有所关注。这是基于认识到按照婴儿免疫规程，累积的汞摄入量可能超过美国政府规定的甲基汞的允许值(187.5 μg)。但硫柳汞作为部分疫苗的防腐剂，不同于可造成人体损害的甲基汞和无机汞，而是乙基汞，在体内可被代谢掉，不会在人体内蓄积。全球疫苗安全咨询委员会在2000年8月的一次特别会议上第一次评估了含硫柳汞疫苗的安全性问题，并在有新证据出现后再次就该议题进行了审议。截至目前，尚无证据表明疫苗中的硫柳汞对其暴露的婴儿、儿童或成人具有毒性。但为了降低公众的疑虑，各疫苗制造厂商陆续改进疫苗生产技术，生产含极微量或不含硫柳汞的疫苗。我国含硫柳汞的常用疫苗见表3。

表3 我国含硫柳汞的常用疫苗Table 3 Vaccines containing thiomersalate in China

硫柳汞引发的过敏反应通常是迟发型过敏反应，主要表现为特应性皮炎加重、结膜炎及注射部位大局部反应[14]。硫柳汞是诱发接触性皮炎的第五大常见过敏原。硫柳汞过敏可以通过斑贴试验来进行诊断，普通人群的阳性率为10%，在广泛使用含硫柳汞皮肤消毒液的国家，斑贴试验阳性率更高。但研究表明硫柳汞斑贴试验阳性的人群无一例出现疫苗接种不良反应[15]。Wattanakrai等[15]观察了5例硫柳汞斑贴试验阳性的特应性皮炎患儿，在接种含有硫柳汞的疫苗后2～10 d内特应性皮炎明显加重，但所有患儿均完成了规定的疫苗接种流程，未出现其他不适，所以硫柳汞斑贴试验阳性不是含硫柳汞疫苗接种的禁忌证。

2.3 抗生素过敏所致疫苗过敏

一些疫苗常含有微量的抗生素成分以防止疫苗生产过程中潜在的细菌污染，如灭活的脊髓灰质炎疫苗中含有少量链霉素、新霉素和多黏菌素B；麻风腮三联疫苗、水痘疫苗中含有新霉素。对上述抗生素过敏者在接种这些疫苗时有出现过敏反应的风险，应根据个体抗生素过敏反应的严重程度，决定能否接种相关疫苗。截至目前，仅有1例由新霉素过敏导致MMR接种后出现严重过敏反应报道[16]，对新霉素有严重过敏反应史的患者应避免接种含新霉素疫苗。但新霉素过敏更常见的临床表现为接触性皮炎，机制为T细胞介导的迟发型过敏反应。根据北美接触性皮炎协作组(North American Contact Dermatitis Group)的报道，新霉素是引起接触性皮炎的第三大常见过敏原。新霉素过敏导致接触性皮炎的患者，在接种含新霉素成分的疫苗后48 ～ 96 h可出现迟发性局部不良反应，多表现为局部丘疹。上述不良反应与疫苗接种带来的益处相比是可以被接受的，不是疫苗接种的禁忌证[17]。我国含抗生素的常用疫苗见表4。

表4 我国含抗生素的常用疫苗Table 4 Vaccines containing antibiotics in China

临床上最常见的致敏药物是青霉素，但目前市场上的所有疫苗中均不含青霉素及其衍生物，因此青霉素过敏不是疫苗接种的禁忌证。

2.4 铝盐过敏所致疫苗过敏

铝盐(氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝钾)可作为疫苗的佐剂成分，通过抗原吸附缓释、吸引免疫活性细胞聚集、加强抗原与抗原呈递细胞相互作用、促进细胞因子和补体的释放等机制，提高疫苗的免疫原活性。在白喉、破伤风、百白破疫苗、甲型肝炎、乙型肝炎及流感嗜血杆菌B疫苗制剂中多含有铝盐。除疫苗外，用于变应性鼻炎和/或哮喘患者变应原特异性免疫治疗的变应原制剂中通常亦有铝盐。到目前为止，尚无铝盐诱发严重过敏反应的报道，最常见的不良反应为注射部位皮下结节，数周至数月后可自行消失，偶有持续数年并出现注射部位搔痒和疼痛的病例报道[18]。铝盐导致注射部位的无菌性脓肿、局部或全身性皮炎也有报道[19]。

2.5 苯氧乙醇过敏所致疫苗过敏

苯氧乙醇是疫苗中常用的防腐剂，可诱发迟发型过敏反应。苯氧乙醇的致敏性低于硫柳汞，斑贴试验的阳性率大约为2%[20]，但苯氧乙醇斑贴试验阳性并非含苯氧乙醇疫苗接种的禁忌症。接种含苯氧乙醇疫苗出现局部过敏反应报道罕见，全身性反应仅有1例接种后24 h内出现全身湿疹的报道。对该患者行疫苗及疫苗成分斑贴试验，苯氧乙醇阳性。后续接种使用不含苯氧乙醇，含硫柳汞的疫苗无不良反应发生[21]。

2.6 乳胶过敏所致疫苗过敏

乳胶引发的过敏反应包括2种类型：由乳胶蛋白诱发的、IgE介导的Ⅰ型变态反应，可导致严重过敏反应甚至威胁生命；乳胶制品引起的接触性皮炎，是由采集、处理和乳胶生产过程中所添加的化学品导致，属于Ⅳ型变态反应，局限于接触部位，不会威胁生命。乳胶主要存在于部分疫苗制剂的容器或预包装注射器中。目前仅有1例乳胶过敏患者注射乙肝疫苗后出现严重过敏反应的报道[22]。美国进行的一项160 000例疫苗接种后不良反应病例回顾研究中，有28例可能是由IgE介导乳胶过敏反应所致[23]。因此，有乳胶严重过敏反应史的患者不能接种用玻璃瓶(瓶塞含乳胶)包装的疫苗，以免诱发过敏反应。如果乳胶过敏的临床表现为接触性皮炎，疫苗接种可正常进行[24]。

3 既往有药物过敏史儿童疫苗接种建议

对疫苗中所不含有的药物有过敏史并非疫苗接种禁忌证。如前所述，疫苗中的确含有药物成分，但除了抗生素外，其他药物成分过敏在既往药物过敏史很难给予明确提示，更多表现为既往疫苗接种可疑过敏史，所以疫苗接种人员在接种疫苗前应详细询问接种儿童的既往史，特别是疫苗接种过敏史，以便于准确评估疫苗接种的利弊和需采取的预防措施。怀疑有疫苗或疫苗成分过敏史的儿童应由过敏反应科医生进行评估，而不是简单地回避接种，否则可能使患者发生感染性疾病的风险增加。

对于既往有明确或可疑疫苗接种过敏史的儿童，应考虑以下几个关键问题：(1)病史中的临床表现是否为过敏症状；(2)如怀疑是过敏反应，是否为IgE介导的速发型过敏反应？患者在注射疫苗后数分钟内出现风团、血管神经性水肿、呼吸困难等症状，与注射24 h后出现非特异性皮疹，临床意义截然不同：前者为IgE介导的速发型过敏反应，再次接种同种疫苗有出现危及生命的严重过敏反应的风险，另外IgE介导的速发型和非IgE介导的迟发型过敏反应，过敏检测的方法和流程亦不相同；(3)是否出现一次以上可疑过敏反应，如果是，对于初步怀疑对疫苗中的成分过敏有一定提示价值；(4)患者是否必须再次接受同种疫苗或者含有相同组成成分的不同疫苗[25]，如果是，应进行过敏检测。

若为速发型过敏反应，可进行皮肤点刺试验和皮内试验(具体流程见图1)；若为迟发型反应，可进行斑贴试验。进行过敏检测应使用与病史中引发过敏反应的同一厂家的疫苗制剂，如果可能，最好同时对疫苗中所含的可疑致敏成分进行检测。但需要强调疫苗过敏检测尚无经过充分验证的、标准化的检测流程，具体操作及结果解释需要由有相关经验的变态反应科医护人员完成。

图 1 速发型过敏反应皮肤试验流程Fig 1 Skin test procedure for immediate allergic reaction1.对于既往有疫苗严重过敏反应病史的患者，为了确保安全，皮肤点刺试验可以从1∶10甚至1∶100浓度开始[26]；2.皮内试验1∶10浓度时，尤其是MMR、流感疫苗以及水痘疫苗，可能出现假阳性反应，这是由于较高浓度疫苗诱发的非特异性皮肤刺激反应[27]；3.疫苗皮肤试验迟发型反应(皮试部位12～24 h后出现的反应)非常常见，对于评价IgE介导的速发型过敏反应无诊断价值[27]

对于既往有明确或可疑疫苗接种过敏史的儿童，是否能够再次接种致敏疫苗或含有相同成分的疫苗，需要结合病史、过敏检测结果及再次接种的风险/收益比评估来综合考量。对于疫苗过敏反应为速发型反应者，可考虑：(1)首先选择不含有可疑过敏原成分的替代疫苗；(2)如皮肤试验结果阴性，且疫苗过敏表现为非严重过敏反应，可一次给予全剂量注射，之后严密观察1 h；(3)如皮肤试验结果阴性，但临床表现为疑似严重过敏反应，可先给予全剂量的10%，观察至少30 min，若无不良反应，再给予剩余的90%剂量，再观察1 h；(4)若皮肤试验结果阳性，但必须接种疫苗，可采取疫苗减敏接种法。以常规接种剂量为0 .5 mL的疫苗为例，按如下剂量递增方案每间隔15 min注射1∶100 稀释液0 .05 mL，1∶10 稀释液0 .05 mL，原液0 .05、0 .1、0 .15、0.2 mL，至累积剂量0.5 mL[3]。需要强调的是在此过程中仍有诱发过敏反应甚至严重过敏反应的风险，所以必须在备有抢救设施和药品的医疗机构中进行，并进行严密观察。对于迟发型过敏反应，能否再次接种需要根据反应的严重程度及再次接种的必要性综合考虑，既往疫苗注射诱发严重迟发型过敏反应，是疫苗接种的禁忌证。斑贴试验对疫苗迟发性过敏反应无预测价值。对于轻度迟发型过敏反应，基本上所有儿童都可以耐受并完成规定的免疫计划[17](图2)。

图 2 有疫苗或疫苗成分过敏史儿童疫苗接种管理策略Fig 2 Vaccination management strategy for children with allergy history to vaccines or vaccine components

总之，疫苗接种在感染性疾病的预防中起着非常重要的作用，有助于降低感染性疾病的发生率和死亡率。总体而言，目前计划免疫所使用的疫苗安全性良好，不良反应的发生率仅为万分之一左右，且大多数为一过性局部反应，对健康影响不大。但如果一旦发生疫苗过敏反应，有可能导致严重后果，应引起重视。对于既往有疫苗接种过敏史或疫苗成分有过敏史的儿童，需要掌握相关知识，严格掌握禁忌证，并在接种前后采取相应措施，预防过敏反应特别是严重过敏反应的发生。

本图改编自参考文献[25]