探究化学新药临床试验研究风险因素及应对策略

王炜，陈霄宇，赵万利

1.国药集团致君（深圳）制药有限公司，广东深圳 518057；2.珠海鸿松医药科技有限公司，广东珠海 519015

化学新药临床研究过程中存在各种各样的风险，识别、控制这些风险是化学新药临床研发工作正常开展的必要条件。该研究在风险管理理论的指导下，检索相关参考文献后，获得关于化学新药临床试验研究风险因素和应对策略的相关参考文献，总结分析前人的研究成果，通过对相关专家的访谈，对化学新药研发过程中的风险因素进行识别，结合笔者在临床研究过程中的工作经验以及前人的研究成果，提出不同风险的应对措施，为行业内临床研究项目风险管理提供参考。实施临床试验研究风险管理有助于提高化学新药的研发效率，不仅能够为企业减少人力、财力、物力等方面的投入，缓解企业的资金压力，还可以提高新药研发效率、成功率，为企业带来巨大的经济效益，为人民带来巨大的健康效益。

1 化学新药临床试验研究风险因素及应对策略研究理论基础

1.1 化学新药

根据2020 年4 月国家药品监督管理局发布的《化学药品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》中，将化学新药定义为境内外均未上市的创新药。其指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品[1]。

1.2 临床研究

临床试验研究是以药学研究的制剂为样品，以非临床研究的资料为基础，开展的人体临床试验研究，该研究需要在符合《药物临床试验管理规范》（简称“GCP”）的临床试验机构进行，先制定临床试验计划、研究方案、临床试验数据管理计划、统计分析计划，临床试验者手册、知情同意书样稿等文件，取得伦理委员会批准后，按照方案开展化学新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的过程。 得到的试验结果反映了所研发新药对人体的有效性和安全性，是药品是否被批准上市的重要依据[2]。

1.3 风险管理

为了保证项目的正常开展，在项目的实际工作中，项目经理以及相关方需要及时发现风险，采取正确有效的风险控制措施，以降低风险的发生可能性，就是项目风险管理中的风险识别、控制过程[3]。

2 化学新药临床试验研究风险因素及应对策略研究主要方法

2.1 文献研究法

以化学新药、临床试验、风险管理、策略制定等为关键词，在数据库或互联网对与该研究相关的资料进行检索，查询国内外与化学新药临床研究风险管理相关的期刊、硕博士论文和研究报告等资料，获得关于化学新药临床试验研究风险因素和应对策略的相关参考文献，建立该文研究的理论基础。

2.2 调查研究法

针对涉及化学新药临床研究行业内的工作人员以及相关的主题专家进行访谈，总结和分析化学新药临床研发过程中存在的风险因素及应对策略。

3 化学新药临床试验研究风险因素

在化学新药临床试验过程中，药物在人体内的有效性、安全性问题，是导致项目暂停的主要原因之一[4]。 通过调查研究法，可以将化学新药有效性、安全性临床研究过程中的风险因素总结如下。

3.1 临床有效性研究试验设计不合理

化学新药的临床试验有效性研究试验结果数据支持性不足，主要由临床试验设计存在不足导致，例如，有的临床试验设计即使符合GCP 及相关法规的要求，但是针对拟定的适应证研究性不足；试验药物的研究背景和特点没有与临床试验设计相结合；化学新药的特点和自身特性没有在临床试验设计过程中得到体现等。

3.2 临床有效性研究观察指标不科学

在化学新药临床试验过程中，由于化学药物的有效性观察指标不合理，会影响到药物的有效性性评价，主要表现为诊断的不准确和缺少可靠的有效性评价指标、特殊疾病的自限性与缓解、安慰剂效应、合并用药等。

3.3 临床试验结果证明有效性不佳

化学新药临床试验过程中，在研药物在人体内的排泄、代谢、分布、吸收、排泄等过程的研究结果发现，药物的有效性不佳，或者在研新药的药物疗效与已经上市的药品相比疗效欠佳，不具备明显的临床优势，缺乏上市价值。

3.4 临床安全性试验的设计缺乏科学性、针对性

化学药物的临床安全性评价结果受诸多因素的影响，其中安全性试验设计的科学性和针对性尤其重要。临床试验设计、生物样本检测分析方法、检测数据统计分析方法、质量控制过程的不科学、不合规，将会影响到临床试验安全性的正确评价结果。除上述情况外，安全性评价指标缺乏针对性，也难以反映出所研究化学新药的安全性。

3.5 药物的不良反应较多

已经开展的临床试验安全性研究结果显示药物的不良反应较多且较严重， 或者与已上市的同类药物相比，不良反应较多，临床应用的风险大于收益，将可能导致项目暂停或者注册申请不被批准。

3.6 不良反应事件描述不准确

药物的临床应用与不良反应事件的发生缺乏专业的因果分析；不良反应发生事件的处理结果与后期随访没有明确标出；在临床试验不良反应事件描述过程中应用的专业术语不正确、不规范等。 上述情况可能导致药物临床试验不良反应事件的错误判断，给药物的安全性研究造成诸多干扰。

3.7 安全性研究试验数据缺少必要的整理

在一些化学药物临床试验的研究报告中，看到安全性试验数据较为混乱，没有进行分类排序和分析，缺乏必要的整理。

3.8 暴露程度描述不详细

在一些化学药物的注册申报资料中可看到，临床试验的给药方案中提到“重者加服1 次”，而对于后续多服用1 次药物患者的安全性描述并没有详细说明。

3.9 对试验研究质量缺乏有效控制

临床试验研究过程中缺乏有效的控制将会导致试验结果存在不确定性，使试验研究结果失去参考价值，例如，在药物临床试验过程中对临床受试者缺乏有效性管理，整个试验过程被破坏，GCP 执行不严格等问题均会导致临床研究的试验结果出现错误。

4 化学新药临床试验研究风险应对策略

通过文献研究法、调查研究法，结合笔者在临床研究过程中的工作经验，对上述化学新药临床试验研究过程中的风险因素提出以下应对策略。

4.1 有效性研究试验设计不合理风险控制

临床有效性试验的设计首先要考虑试验目的，需要将临床试验目的与临床定位结合。化学新药的临床科研人员进行临床有效性试验方案设计时，需要参考非临床药学质量研究，药理、毒理研究相关的试验成果，同时，需要参考同类药物的临床有效性试验研究经验，例如给药方式、给药剂量、给药时间、治疗效果等信息。 在临床试验设计时需要坚持“从临床中来，到临床中去”的指导思想[5]。

4.2 有效性观察指标不科学风险控制

针对化学新药临床有效性的研究，应该以拟定的临床试验研究目标为基准，需要科学选择、观测、评价有效性的观察指标，正确科学地评价药物疗效，避免出现“安慰剂效应、张冠李戴”等有效性的假象[6]。

4.3 试验结果证明有效性不佳风险控制

由于药物本身原因，可能不具备成药性，结果将导致试验研究结果显示药物的有效性不佳，不具备临床优势[7]。 在保证化学新药临床有效性各项研究过程都正确的情况下，若试验证明研究药物对于目标适应证没有较好的治疗效果，应及时暂停项目，开展项目收尾工作，避免不必要的资源浪费。

4.4 安全性试验的设计缺乏科学性和针对性风险控制

在化学新药临床安全性试验研究过程中，应运用科学合理的临床试验设计、数据统计分析设计、制定严格的质量管理规范来开展安全性的试验研究工作，以保证药物的临床安全性研究得到客观评价，制定客观的标准化、科学化、定量化且具有针对性的评价标准[8]。

4.5 不良反应较多且较严重风险控制

在化学新药临床安全性研究过程中，若发现药物本身不良反应较多且比较严重，应结合药物的临床有效性研究结果，若临床有效性与安全性相比不具备明显优势，应立即停止项目研发工作[6]。

4.6 不良反应事件描述不准确风险控制

在研究药物的不良反应时，应采用专业的分析技术评价是否与研究药物本身具有关联；对于发生不良反应的描述术语应当规范，符合国家的管理规定，避免出现模糊或不专业的描述术语，避免误导研究新药的安全性信息；应建立不良反应事件描述术语的统一标准，确保相同不良反应事件与药物相关性的判定保持一致性。

4.7 安全性研究试验数据缺少必要整理风险控制

在化学新药临床安全性研究过程中，应当重视安全性研究试验数据的整理，需要将受试药物与对照药物按照多中心和组别进行明确分类，还需要根据是否与药物有关进行区分。

4.8 暴露程度描述不详细风险控制

化学新药的暴露程度决定了安全性评价效果。药物的暴露剂量、用药方式、用药时间等是药物安全性评价的先决条件。在化学新药临床研究过程中，对于不同暴露程度的临床试验应当分别分析[9]。

4.9 试验研究质量缺乏有效控制风险控制

研发团队在选择备选临床研究机构时，应当对机构的资质、质量管理制度等进行审查，选择质量管理和信誉较好的机构；在研究过程中应加强监督和检查，防止发生违规现象。临床研究机构应当制定试验质量控制方面的规章制度和操作流程，包括技术人员、试验环境、受试者、试验操作等方面内容，保证临床研究过程的合规性[10]。

5 结语

化学新药的研发成功，必将经历各类风险事件，其中临床试验研究过程中的风险事件最为常见。若能够对化学新药临床研究过程进行正确的风险管理， 识别、控制化学新药临床研发过程中面临的风险因素，将大大提高化学新药研发成功率。 化学新药临床试验失败的风险因素有很多个方面，风险发生将可能导致项目失败，化学新药的团队需要重视研究过程中的风险因素，采取必要的风险管理措施，来规避化学新药临床研究过程中的风险因素。