高IgM 血症1 例报告

刘秀平 陶珊

高IgM 血症（hyper IgM syndrome，HIM）为一组少见的免疫缺陷病，表现为血清IgG，IgA 和IgE 水平下降，IgM 正常或升高。原发性HIM 因遗传方式不同，可分为X-连锁（X-linked hyper IgM syndrome XHIM）和非X-连锁HIM，前者占HIM 的70%[1]。HIM 多见于男性患者，临床表现多为反复感染、中性粒细胞减低，抗感染治疗效果差，常继发严重感染，易发自身免疫性疾病，易患肿瘤，淋巴系统增殖等，病死率高。非X- 连锁HIM 的临床表现与XHIM 相似，无特殊治疗。不同类型的临床表现不同，预后也有很大差异。早期完善检查，如中性粒细胞减低、免疫球蛋白异常，尽早基因测序检测确诊，尽快明确诊断，规律抗感染及补充人免疫球蛋白治疗可明显改善预后，造血干细胞移植是根治方法，基因治疗目前还处于试验阶段。本文报道1 例高IgM 血症患儿的临床表现，发现诊断经过及预后，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患儿，男，1 岁9 个月。因“反复发热11 天”入院。既往长期中性粒细胞减少。家族史：母亲有甲亢病史。查体：T 36.7℃，P 118 次/分，R 32 次/分，BP 88/41 mm Hg 精神、反应可，全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇红，齿龈红肿，颊黏膜及咽喉部可见两枚溃疡，咽充血，双侧扁桃体Ι 度肿大、充血，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心律齐，腹部软，肝脾未及肿大，无压痛及反跳痛，腹部无肿块，肠鸣音正常。

1.2 研究方法

回顾性分析1 例高IGM 血症临床资料，并进行文献复习。

1.3 观察指标

血常规：白细胞7.31×109/L，血红蛋白浓度120 g/L，血小板313×109/L，中性粒细胞绝对值0.37×109/L，淋巴细胞绝对值5.1×109/L，单核细胞绝对值1.74×109/L，中性百分比5.1%，淋巴百分比69.8%，单核百分比23.8%，CRP 9.08 mg/L；生化正常，PCT ＜0.05 ng/mL，血沉30 mm/h，凝血功能正常，血培养未见细菌生长。体液免疫：免疫球蛋白IgG 0.333 g/L，IgM 1.39 g/L，IgA 0.156 g/L，补体C3 1.01 g/L，补体C4 0.138 g/L。T 淋巴细胞亚群：（1）CD3+T 细胞/ 淋巴细胞61.4%；（2）CD3+CD4+T 细胞/ 淋巴细胞26.88%；（3）CD3+CD8+T 细胞/淋巴细胞28.76%；（4）B 细胞/淋巴细胞21.9%；（5）NK 细胞/淋巴细胞8.36%；（6）CD4/CD8 0.93。

2 结果

入院诊断：（1）溃疡性口腔炎；（2）中性粒细胞减少症。入院后给予头孢噻肟抗感染，重组人粒细胞刺激因子注射液肌注，患儿仍反复发热，入院9 天后患儿体液免疫结果出来，免疫球蛋白IgG，IgA 明显减低，IgM 正常。考虑诊断：（1）免疫缺陷病；（2）溃疡性口腔炎；（3）中性粒细胞减少症。静滴人免疫球蛋白5.0 g，2 次，体温逐渐下降，后转诊复旦大学附属儿科医院继续抗感染治疗，口腔溃疡愈合，体温正常。完善基因检测，结果提示：CD40LG 基因半合变异。确诊为：高IGM 血症。患儿每月输注人免疫球蛋白1 次，按500 mg/（kg·次）。于我院随访1 年，未再发生感染，中性粒细胞多次复查正常。

3 讨论

高IgM 血症根据其基因缺陷类型，主要分为7 类。其中以CD40L 基因突变所引起的HIGM1 常见，又称X 连锁HIGM，约占HIGM 的70%，至今已报道了170 多种基因突变类型，以位于第5 号外显子者最常见[2]。此患儿基因检测证实为CD40LG 基因半合变异，为X 连锁，其IgG，IgA 明显减低，IgM 正常，诊断明确。有报道在CD40L 基因突变的男性中常见，发生率为50%[3]。发病过程中反复中性粒细胞减少，本次发病过程中口腔溃疡迁延不愈，后补充人免疫球蛋白后再联合抗感染才逐渐康复。约半数X 连锁HIGM 患者于1 岁内出现症状，90%患儿4 岁内发病，也有患者成年才会发病。此病临床表现：（1）感染，出现反复上呼吸道感染、中耳炎和肺炎，病原体为细菌，也可合并胃肠道并发症和吸收障碍，皮肤和软组织感染多见，上呼吸道感染及气管周围感染有时也可危及生命。机会性致病微生物如卡氏肺囊虫、小隐孢子虫、弓形虫[4]、结核分支杆菌的易感率明显增加。病毒感染所致肺间质疾病也有报道[5]、播散性皮肤疣[6]，肺孢子菌肺炎同时合并巨细胞病毒肺炎起病也有报道[7]。（2）淋巴组织增生和自身免疫性疾病：淋巴组织（扁桃体、脾脏、肝脏）增生、肿大，血小板减少、溶血性贫血、甲状腺功能减退与自身抗体出现有关。也会关节炎和关节痛。免疫功能紊乱可导致多器官功能受累，甚至发生噬血细胞综合征[8]。（3）中性粒细胞减少：在CD40L 缺陷的男童中最常见，其发生率高达50%[3]，可导致口炎和口腔溃疡，常迁延不愈或反复发生。（4）肿瘤：淋巴组织肿瘤，肝脏和胆道肿瘤也可发生。其他：膝关节脂肪瘤[9]。有报道[10]患儿反复感染，病程中出现马尔尼菲青霉菌、鼠伤寒沙门菌等机会致病菌感染，伴中性粒细胞减低及自身免疫性溶贫、桥本甲状腺炎等。虽然这种疾病主要表现为抗体缺陷，但因为它的缺陷来自T 细胞，后来导致B 细胞功能障碍，所以还属于联合免疫缺陷病。多数患儿表现反复感染，淋巴组织增生和自身免疫性疾病，以及中性粒细胞减少和肿瘤。国内有报道4 例患者均有粒细胞减少，伴有口腔溃疡[11]，与本例病人临床表现一致。此患儿定期（每月）补充一次免疫球蛋白后随访1 年未再发生感染，且中性粒细胞升至正常。有报道显示68% 的患者出现中性粒细胞减少，且粒细胞减少约45% 为持续性，大剂量人免疫球蛋白对半数粒细胞减少患者有效，如果粒细胞减少严重，可应用粒细胞集落刺激因子治疗有效[12]。IgM 血症因感染后常发病迅速，感染重，固应早期抗感染治疗，一旦确诊或感染严重，早期应积极启动IVIG 替代治疗，常规剂量为400 ～600 mg/kg，每3 ～4 周1 次，可显著纠正体液免疫缺陷[13]。也有研究证实，高水平的IgM 反应慢性抗原刺激，规律应用IVIG 可以降低血清IgM 水平，改善患者临床症状[14]。可溶性CD40L 注射治疗可提高T 细胞免疫功能，也有利于感染的防御和肿瘤免疫监视，但安全性目前仍不确定。造血干细胞移植是最有效方法，但移植后的并发症仍有待解决。基因治疗有望根治，目前技术上仍不成熟。有报道[15]利用核酸酶诱导的双链断裂与重组腺相关病毒搭载的供体相结合并成功对T 细胞中CD40LG 基因进行高效、对靶、同源性定向修复编辑后，患者CD40L 功能完全恢复。这为病人彻底治愈带来希望。

综上所述，高IgM 血症起病隐匿，临床表现仅为反复感染，所以遇到反复感染患儿，要及时完善血常规及体液免疫检查，有中性粒细胞减少，血清IgG，IgA 和IgE 水平下降，IgM 正常或升高，应尽快完善基因检测明确诊断。早期诊断，早期治疗可以改善预后。期待造血干细胞移植技术更成熟，基因治疗更广泛应用于临床，为高IgM 血症患儿带来根治的希望。