自噬对动脉粥样硬化作用的研究进展

黄世杰　何明静　孙祥琳　韦俊　周茜　陈力嘉

【摘 要】目的：自噬是再循環受损细胞器和内源细胞大分子和降解的过程。动脉粥样硬化引起血管腔的狭窄或阻塞，或（和）由于动脉的功能变化（痉挛）引起缺血/缺氧或坏死。随着细胞自噬分子机制的研究进展的了解，自噬与动脉粥样硬化的发病机制的潜在作用被发现。因此，探讨自噬作用的发生、发展及其调节因素、调节通路与动脉粥样硬化的相关性，为心脑血管疾病的预防及治疗提供新的治疗策略和靶点。

【关键词】自噬;动脉粥样硬化;作用

【中图分类号】R285【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）01-03--01

自噬是在环境压力下如氧化应激、组织缺氧和营养缺乏，细胞内一些细胞质成分和异常细胞器、蛋白质和病原体被自噬包裹，自我消化和降解以被再循环，从而维持正常的代谢功能和细胞的存活的过程。而过度自噬可导致细胞死亡。有大量证据表明，自噬与许多疾病的发生发展密切相关，包括心血管疾病、免疫性疾病、神经退行性疾病和恶性肿瘤等[1]。动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）是动脉壁内膜的慢性炎症致血管壁上的粥样硬化斑块，是缺血性心脑血管疾病的主要病理基础，现今发病率越来越高。近年来，已发现自噬与As密切相关，自噬参与并调节As的发生发展[2]。

一、自噬可抑制动脉粥样硬化斑块的形成与发展

目前人们对于自噬在As中的作用所知甚少，现有的研究资料较一致认为适度的自噬对As具有保护作用，通过自噬降解细胞内受损的结构，使其能够适应氧化应激、炎症、缺氧等环境，防止细胞凋亡和坏死。

Razani等[3]认为自噬可抑制As斑块进展，敲除自噬相关基因（autophagy associated gene，ATG）ATG5和Beclin1后，显著增加斑块中的炎症因子。翟纯刚等[4]研究表明，用蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）抑制剂曲西立滨或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂雷帕霉素干预，可以诱导巨噬细胞的自噬死亡，明显减少炎症反应，进而稳定As损伤的斑块，PI3K / Akt / mTOR信号通路在其中起着关键的调节作用。Zhao等[5]证实，单核细胞中适度自噬可以降低As斑块的易损性，并起到稳定易损斑块和破裂斑块的作用。Liao等研究将氧化低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠的自噬相关基因ATC5沉默，从而造成了As斑块中巨噬细胞的自噬能力降低、凋亡增加，使其无法正常清除坏死细胞，加重了斑块内组织的坏死，促进急性冠状动脉综合征的发生。这些研究表明，基础自噬水平对As有益，能维持细胞质环境的稳态并有利于斑块的稳定性。

二、干预自噬的调控对动脉粥样硬化的意义

在As形成过程中，自噬的发现为其提供了新的治疗靶点。依现有的研究数据，大多数情况下，自噬在As的预防和治疗中起着积极的作用。用药物干预损伤过程中自噬的作用机制，从而减缓或阻止As的发展，起到防治的作用。Martin等[6]研究表明，使用mTOR抑制剂或TLR7配体制成的药物可以选择性地诱导巨噬细胞基础水平的自噬，以减少斑块中巨噬细胞的数量，达到稳定粥样斑块的作用，现已被用作治疗As的实验药物。Libby等[7]的研究发现自噬趋化药物在As斑块形成的早期阶段诱导巨噬细胞自噬，也可以稳定倾向破裂或易于破裂的斑块。Ouimet等在小鼠As模型中证实了mTOR抑制剂可以降低主动脉弓中的胆固醇水平，从而防止或延迟As的发展。然而，在心血管和脑血管疾病等疾病的临床治疗中，目前没有关于自噬趋化药物的报道。所有这些初步研究结果表明，将自噬药物用于临床防治As或其他疾病之前，需要进行更进一步和更深入的研究。

三、总结和展望

近年来，越来越多的人的关注自噬与As相关的研究。因此，加强自噬作用的研究，探索自噬作用的发生、发展及其调节因素、调节通路，掌握自噬作用与细胞凋亡、坏死的相互关系，有助于研究者自噬与As的相关性，为As的预防及治疗提供新的治疗策略和靶点。

参考文献

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Razani B，Feng C，Coleman T，et al. Autophagy links inflammasomes to athe- rosclerotic progression[J].Cell Metab，2012，15（4）：534-544.

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瞿纯刚，季晓平，王和峰，等.抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路对兔原代巨噬细胞自体吞噬的影响及机制[J].中国动脉硬化杂志，2014，22（1）：7-12.

Zhao K，Xu XS，Meng X，et al. Autophagy of monocytes attenuates the vuln- erability of coronary atherosclerotic plaques[J]. Coronary Artery Dis，2013，24（8）：651-656.

Martinet W，De Meyer I，Verheye S，et al.Drug induced macrophage autophagy in atherosclerosis：for better or worse[J].Basic ResCardiol，2013，108（1）：321.

Libby P.Inflammation in atherosclerosis[J].Arterioscl Throm Vas，2012，32（9）：2045-051.