有源医疗器械临床评价常见问题探讨

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要： 医疗器械临床评价是评价医疗器械安全有效性的重要方法和手段。结合有源医疗器械的特点，对有源医疗器械临床评价资料的常见问题进行探讨，以期指导注册申请人更好地完成有源医疗器械临床评价工作。

《医疗器械监督管理条例》[1]《医疗器械注册管理办法》[2]《医疗器械临床试验质量管理规定》[3]《医疗器械临床评价技术指导原则》[4]中对医疗器械的临床评价定义为：申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。

对于第一类医疗器械的临床评价，要求相对简单，按照国家食品药品监督管理总局2014年第26号公告提交资料[5]。对于注册申报第二类、第三类的医疗器械，有三条途径开展临床评价：①列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价；②通过同品种医疗器械临床数据进行临床评价；③通过临床试验进行临床评价[4]。本文结合相关法规指南文件，从医疗器械技术审评角度，针对上述三种评价路径及临床评价的总体原则对有源医疗器械临床评价的常见问题进行探讨，以期指导注册申请人更好地完成有源医疗器械临床评价工作。

1.列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价

临床评价指导原则要求，对于《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》）列入免临床目录的产品需要提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》和相应支持性资料。提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性，则应按照本指导原则其他要求开展相应工作。

需要注意的是免于临床试验的并不意味着免于进行临床评价，如属于该《目录》内的产品，应根据指导原则内容和格式进行豁免目录内产品的对比和已经上市的产品的详细对比，对比应同时关注一致性与差异性，确认申报产品是否属于豁免目录内，如申请人仅仅拟申报产品名称与豁免目录内产品名称相同，但产品实质内容与豁免目录内的产品不同，不应按照免于临床目录产品开展临床评价。一般情况下，目录范围内医疗器械产品的描述是对已在境内上市某类医疗器械共性特征的综合描述，而有源医疗器械常具有不同的个性特征，如新增功能模块、新增适用范围包括使用人群、使用环境等。如用于静脉输液的输液泵属于免于临床目录内，但如新增用于输血的适用范围，则应针对输血功能按照同品种医疗器械临床评价和/或临床试验路径开展临床评价。针对差异性提交临床评价资料时应重视非临床证据的运用，如已有非临床证据可充分验证产品的安全有效性时，不需提交临床证据。最后，对于某些列入《目录》的产品，其国行标中有相应临床资料要求的，应提交相应的人体评估报告，如脉搏血氧仪：根据YY0784-2010《医用电气设备医用脉搏血氧仪设备安全性和主要性能专用要求》应提供脉搏血氧饱和度准确度的评估报告[6]。

2.通过同品种医疗器械临床数据进行临床评价

2.1 同品种医疗器械的含义

同品种医疗器械是指与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品。申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响，可视为基本等同。注册申请人通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，证明医疗器械安全、有效的，需首先将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比，证明二者之间基本等同。注册申请人应以列表形式提供对比信息。应详述二者的相同性和差异性，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认。

2.2 同品种医疗器械临床评价的要求

①应依据同品种医疗器械的定义选择适宜的同品种医疗器械。②对于拟申报产品的工作原理、作用机制、结构组成、性能参数等内容描述应注意与申报资料中的综述资料、研究资料、产品技术要求、说明书等内容的一致性。③依据医疗器械临床评价指导原则的要求的格式和内容，与同品种产品进行比对，关于比对的具体项目应结合申报产品的具体特性选择适用项目，如针对独立软件产品，无需比对生产工艺。针对适用的比对的项目，应逐条比对与同品种产品的相同性和差异性，有源医疗器械与同品种产品的差异性常常体现在功能的增加，性能参数的变化，软件算法的变化等，针对这些差异可合理采用非临床证据、临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息验证申报产品的安全性和有效性。针对差异性的证据原则上应属于申报产品自身，但某些有源器械的不同型号规格之间常常存在相同的功能模块，此时对于可独立评价的这些功能可不来源于申报产品自身，如独立软件安全有效数据可来源于与含有同类软件的医疗器械。④临床文献数据是开展临床评价不可缺少的重要部分，正确进行文献检索至关重要，应查准、查全。同品种临床评价的文献检索包含两次，先是对拟申报器械或拟申报器械与同品种器械比对的差异性作为关键词进行检索，第二次是同品种产品作为关键词进行检索，有多个同品种器械时，需对所有比对的同品种产品作为关键词进行检索。文献检索的关键词中常常应包含识别到具体厂家、型号的器械，如企业名称、产品型号、商品名称等。在实际的文献检索过程中，常常存在文献过少或文献过多的情况，关于文献数据的数量要求，并无具体规定，总体应与拟评价的器械的风险程度相关，一般来讲，风险高的产品需要相对多的文献数据。对于成熟产品来说，可能缺乏相对多的关注度，能检索到的文献可能很少，此时应充分考虑非临床证据的水平及临床使用的经验数据的使用[7]。因此应结合申报产品的具体情况，优化检索策略，增加或减少所需文献的数量。关于文献结果的输出，建议将检索到的原始资料以表格的形式直观地反映出来。如标题、作者、年限、期刊名称、卷等，如果检索出的文献数据量较大，可借助文献管理软件。同时还应合理对文献归类、分析，评价，而不仅仅是文献的罗列，应对每篇文献进行定性的描述，如样本量、用于的人群、使用效果等。⑤针对差异性证据的来源，应充分合理利用已有的非临床数据如动物试验、实验室检测、计算机建模等数据。⑥关于数据的质量评价应对每个研究进行质量评估，只有高质量的研究才可能获得高质量的综合结论。在评估研究质量时一般考虑以下两个方面：一是相关性，即研究是否与所评价的器械相关；二是数据质量，即数据的科学合理性及避免或减少偏倚的程度。根据数据的实际情形进行定性或定量分析（Meta分析）。通常情况下对于相同成熟，临床应用广泛的器械不需要进行Meta分析[8,9]。当临床运用存在争议或风险较高的医疗器械，可能需进行Meta分析。此外，当数据存在严重异质性时，不建议进行Meta分析。有源医疗器械临床评价过程中，定性分析较为常见，且由于适用范围或功能模块的不同，会涉及到多个相对独立的数据集，如病人监护仪，用于医疗机构中对患者的心电、呼吸、体温、脉搏氧饱和度、脉率、无创血压、呼吸末二氧化碳、麻醉气体等的监护。不同的监护功能一般相互独立，各个功能模块一般利用独立的数据集单独进行评价。最后再对数据进行合并分析，阐述拟申报器械的受益和风险。受益一般体现在临床结局的积极影响、如病死率的降低、疾病或症状的缓解、生活质量的改善、诊断水平的提高、患者获益的持续时间等。风险一般体现在潜在的副作用的性质、严重度、频率等。在对器械开展临床评价时序合并两方面的结论，得出结论，即在正常使用条件下，产品可达到预期性能，与预期受益相比较，产品的风险可接受，产品的临床有效性和安全性均有适当的证据支持。

3.临床试验

对于在中国境内进行临床试验的医疗器械，临床试验是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程。注册申请人在注册申报时，应当提交临床试验方案和临床试验报告。申请人也可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的相关要求提交境外临床试验资料。

在决策是否开展临床试验之前，应充分考虑产品的工作原理、作用机制、性能特性、临床使用风险等结合已有的非临床证据、临床数据等，确认临床试验的必要性，对于列入《关于发布需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告》的产品，如已有临床数据可充分验证产品安全有效性时，亦非必须开展临床试验。反之，如已有数据不能充分证明产品安全有效性应开展临床试验。

对于有源医疗器械，常常包含多个功能模块或多个适应症，在设计临床试验方案时，应考虑各功能模块或适应症的覆盖性，某些功能模块仅通过非临床数据即可验证该功能的安全有效性而不再需要临床证据，因此应充分结合器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市同类产品的临床数据等因素，确定临床试验目的即针对申报产品的所有的功能模块或适应症开展的临床试验、或与同品种相比的差异性的临床试验。临床试验的目的决定了临床试验各设计要素，包括主要评价指标、试验设计类型、对照试验的比较类型、样本量等。如：已上市的植入式心脏起搏器通常不能兼容核磁共振检查，如申请可兼容核磁共振检查，其临床试验目的可设置为对兼容核磁共振检查相关的安全有效性进行确认，临床试验的设计要素均与核磁兼容的功能相关。

通常来讲随机、双盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，通常被优先考虑[10]。对于某些医疗器械，此种设计的可行性受到器械固有特征的挑战。如质子碳离子治疗系统，因受场地等各方面开展随机对照研究存在现实的困难，可根据具体情况采用单组目标值法[11]。但是需要详述必须采用该设计的理由和控制选择偏倚的具体措施。此外对于临床试验中主要评价指标、次要评价指标、随访时间、样本量的确定应在充分的调研同类产品或传统诊疗方法的基础上确认，以确保临床试验设计的科学性，合理性和可行性。临床试验中常用的统计分析方法可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。

4.小结

本文结合有源医疗器械的特点，对有源医疗器械临床评价资料的常见问题进行探。注册申请人应结合申报产品的自身特性，充分利用申报产品已有的非临床数据，临床数据，通过临床评价三种路径之一，或者组合两个或三个路径，合理利用同品种产品的临床数据，避免不必要的临床试验，科学合理地评价产品临床使用的安全有效性。