CA125水平在支气管扩张患者中的表达及临床意义

顾靖华 邱宜军 徐旭东 蒋牧 徐志豪

血清CA125 是一种高分子量的黏蛋白样糖蛋白，经相关研究证实主要存在于正常胚胎体腔上皮来源的组织中，如输卵管、子宫内膜及宫颈内膜以及间皮细胞（包括胸膜、腹膜、心包膜）［1］，是否同时表达于气道上皮尚不明确。支气管扩张急性感染时的炎症反应以支气管管腔内中性粒细胞募集及支气管壁和肺组织内中性粒细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞、CD4+细胞浸润为特征，这些炎症细胞释放多种细胞因子，包括IL-16、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及内皮素-1 等，从而导致支气管黏膜上皮损坏、坏死、脱落［2］。因此，推测首先在气道上皮中存在CA125 的表达，同时在支气管扩张感染期因受到细胞因子的介导作用，从而使得血清CA125 异常升高。本文通过研究支气管扩张患者中CA125 与TNF-α、IL-8 等检验指标的相关性来阐述作者的假设。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2010 年英国胸科协会非囊性纤维化支气管扩张指南标准［3］，入选2016 年1 月至12月浙江普陀医院呼吸内科住院的支气管扩张患者89例，根据血清CA125 水平，分为CA125 升高组和正常组。其中血清CA125 升高者35 例，CA125 水平为54.90（35.28～160.30）U/ml，其中男17 例，女18 例；年龄67.0（36.0～90.0）岁。血清CA125 正常组54 例，CA125 水平为18.73（5.78～34.92）U/ml，男23 例，女31 例；年龄65.0（27.0～85.0）岁。其中升高组患者均予以复查血清CA125。排除标准：合并妇科疾病、妊娠、肝硬化、心功能不全、慢性肾病、浆膜腔积液、活动性肺结核及恶性肿瘤患者。

1.2 方法 所有患者均清晨空腹采集静脉血，进行如下指标测定。（1）CA125：采用电化学发光免疫分析法（Cobas e601，德国罗氏公司），其参考值范围0～35U/ml。（2）其他指标：TNF-α、IL-8 采用化学发光法测定（Immulite1000，德国西门子公司），其中TNF-α 参考值范围0～8pg/ml；IL-8 参考值范围0～62pg/ml。采用五分类法检查血常规（XE2100d，日本Sysmex 公司），其参考值范围（4.0～10.0）×109/L。采用免疫比浊法（德国罗氏公司）检测C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP），其参考值范围0～5mg/L。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料均以中位数M（min-max）表示，连续性变量比较采用非参数秩和检验，两组率之间的比较采用χ2检验。相关分析采用Pearson 或Spearman 简单相关，对相关变量纳入回归方程，采用逐步回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CA125 升高组和正常组的一般资料 见表1。

表1 CA125升高组与正常组临床参数比较

2.2 CA125 升高组治疗前后以及治疗后与CA125 正常组各参数比较 见表2。

表2 CA125升高组治疗前后以及治疗后与CA125正常组各参数比较

2.3 CA125 影响因素的简单相关分析 Pearson 或Spearman 相关分析结果显示：CA125 与WBC、CRP 和TNF-α 均呈正相关（P 值＜0.05），而与年龄、性别、病程、IL-8 无相关性。

2.4 CA125 水平影响因素的多元逐步回归分析 以CA125 作 为 因 变 量，WBC、CRP 和TNF-α 作为自变量，进行多元逐步回归分析，得到回归方 程 为：CA125=6.934+1.529*CRP+0.170* 白 细胞+1.673*TNF-α。多元逐步回归分析表明CRP、TNF-α 是支气管扩张患者CA125 的独立影响因素。

3 讨论

本次共纳入符合标准支气管扩张患者89 例，其中CA125 升高者35 例，约占39.3%，此支持了作者的假设：在支气管扩张患者中存在某种机制促使CA125 的异常表达。CA125 升高组、正常组相比，两组间在年龄、性别、病程方面差异均无统计学意义，说明年龄、性别等一般基数资料并非决定CA125 的因素。

本资料显示，无论是CA125 升高组患者治疗前后自身对照，还是CA125 升高组和正常组相比，WBC、CRP、血清CA125、TNF-α、IL-8 组间比较均存在统计学差异。提示CA125 与WBC、CRP 等炎性标志物、炎性细胞因子之间存在一定关联。既往也有学者研究发现，CA125 除了在妇科恶性疾病中表达外，在某些炎症性疾病中也可升高，如腹部炎症等，但具体机制不完全清楚，推测可能与白介素因子间接作用相关［4-5］。CRP 是一种肝脏合成的急性时相蛋白，由TNF、IL-1等细胞因子诱导产生，对疾病的诊断虽无特异性，但其浓度上升是各种原因引起的炎症和组织损伤的灵敏指标，因此是辅助检测机体炎性状态的一个重要指标。肿瘤坏死因子（TNF）是一种多肽激素，其由巨噬细胞和单核细胞分泌的一种重要细胞因子，并参与多种生理和免疫过程的重要介质。最近有研究表明，支气管扩张症的气道中TNF-α 表达上调，且与气道中中性粒细胞的数量相关，在诱导、趋化中性粒细胞到气道中起重要作用［6］。另有研究表明［7］，TNF-α 通过诱导上皮细胞ICAM-l 表达上调，使内皮与中性粒细胞的粘附力显著增强，在趋化因子的作用下中性粒细胞逐步向气道移行。其中活化的中性粒细胞通过分泌释放髓过氧化物酶、弹性蛋白酶等各种蛋白溶解酶和氧自由基及其他炎症介质，造成气道上皮、支气管肺组织的损伤。

结合本研究数据，CA125 升高组经抗感染治疗前后自身对照，CA125、血WBC、CRP、TNF-α、IL-8等指标下降明显，并且Pearson 或Spearman 相关分析结果显示：CA125 与WBC、CRP 和TNF-α 均呈正相关（P 值＜0.05）。进一步多元逐步回归分析表明CRP、TNF-α 是支气管扩张患者CA125 的独立影响因素。因此作者认为支气管扩张患者中CA125 升高存在如下机制：在支气管扩张患者感染过程中，单核巨噬细胞系统分泌TNF，上调的肿瘤坏死因子除介导分泌CRP外，同时作用于支气管肺组织，导致气道上皮的损伤，从而促进CA125 的异常表达。

值得注意的是，本资料发现CA125 升高组治疗后与正常组相比，白细胞、CRP、TNF-α、IL-8 等炎性指标均无统计学差异（P＞0.05），但血清CA125 仍明显高于正常组（P＜0.05），说明在CA125 升高发生机制中，除TNF-α 等炎症因子介导外，还存在其他因素，作者推测可能与气道菌群定植相关。有学者发现在稳定期支气管扩张症患者存在潜在致病菌的定植，最常分离出的细菌为流感嗜血杆菌和铜绿假单孢菌［8］。Ergan Arsava Begüm 等［9］研究成果进一步证实了作者的推断，其发现在部分支气管扩张稳定期患者中不仅存在气道细菌定植，同时气道细菌定植组与非定植患者相比，WBC、CRP 等炎性指标明显升高（P＜0.05）。说明稳定期支气管扩张气道菌群定植患者虽无发热、咳嗽咳痰等典型呼吸道症状，但仍触发了全身性的炎症反应，导致气道上皮的持续损伤破坏，从而促进支气管扩张本身疾病的发展。基于上述数据，作者认为CA125 升高患者经抗感染治疗病情稳定后仍存在CA125 的持续异常表达，应与气道菌群定植相关，但是有待于进一步研究证实。