“联萘胺手性拆分”在药物合成实验教学中的应用

李 路，张志欣，王 涛

(商丘师范学院,河南 商丘 476000)

上世纪五十年代的“反应停”事件，让人们对药物分子的手性有了重新的认识。各国药品管理机构纷纷加强了对手性药物的监管力度。具有手性的药物,均应评价其对映体的药效、毒性及药代差异。通常，单一光学活性的手性药物与其外消旋体相比，治疗靶点明确,疗效和安全性更高,不良反应更低。如何高效、专一的获得手性药物逐渐成为了药物化学和有机化学领域中受到广泛关注的研究热点。对于高等教育而言，在药学相关专业中开设与手性化合物制备相关的实验课程，能够有效的增强学生对手性药物的认识与理解，对于药学相关专业学生专业知识与技能的培养有重要意义。

获得手性化合物的方法主要有以下三种：生物合成法、化学合成法和外消旋体拆分法[1-2]。其中,外消旋体拆分法相比于前两种方法更为经济，简便，易于实现工业化生产。非对映异构体盐结晶拆分法是外消旋体拆分法中应用最为广泛的一种拆分法。该方法将外消旋有机酸 (或碱) 与手性有机碱 (或酸)按一定比例形成非对映异构体盐,根据二者在特定溶液中溶解度的差异,其中一种非对映异构体盐通过形成结晶或沉淀而实现拆分。

图 1,1′-联萘-2,2′-二胺的结构式

1,1′-联萘-2,2′-二胺是一种典型的轴手性分子(图一)，其对映体在多种手性药物分子的合成中已有广泛的用途。1985年，Murdoch等人以L-樟脑磺酸为拆分剂完成了对1,1′-联萘-2,2′-二胺外消旋体的拆分[3-4]，该方法操作简便，条件温和，适宜作为非对映异构体盐结晶拆分法的教学案例。本论文结合我校目前药物制备方向本科生的综合实践课程，设计并完成了以L-酒石酸作为拆分剂对1,1′-联萘-2,2′-二胺外消旋体的拆分。

图2 1,1′-联萘-2,2′-二胺的拆分原理及流程

本实验利用L-酒石酸与外消旋的联萘二胺的成盐反应为关键步骤，实现外消旋的联萘二胺的手性拆分(图2)。生成非对映体的两种盐(S)-A·B和(R)-A·B。利用它们溶解度的不同，过滤即可实现两者的分离。接下来对固体(S)-A·B进行真空干燥、中和、过滤、干燥等操作就可以得到(S)-A。类似的，通过对滤液中的 (R)-A·B进行浓缩、真空干燥、中和、过滤、干燥等操作就可以得到(R)-A。具体实验步骤如下：

(1)将rac-A(2.84g，10 mmol)加入配有磁子的100 mL圆底烧瓶，加入50 mL丙酮，搅拌至溶解。

(2)将L-酒石酸B(2.44g，10.5 mmol)加入小锥型瓶，向其中加入10 mL水，至全溶。

(3)缓慢搅拌下；用一次性滴管将L-酒石酸的水溶液缓慢滴加至rac-A的丙酮溶液，滴加结束以后，停止搅拌，静置1小时。

(4)用砂芯漏斗抽滤，得到上层固体Ⅰ，用20 mL丙酮洗涤，将固体转移至小烧杯真空干燥。

(5)滤液转入250 mL梨形瓶，旋蒸回收溶剂，瓶中剩余固体Ⅱ。

(6)固体Ⅰ和固体Ⅱ分别加入6 mL三乙胺溶解，全部溶解以后；加入水使固体全部析出。

(7)分别抽滤(特别注意两个产品不能相互污染)得到(S)-A：1.39 g(产率49%)和(R)-A：1.34 g(产率47%)，真空干燥，称重，计算产率。

(8)用高效液相(大赛璐手性柱AD-H，流动相：正己烷/异丙醇=75/25，流速：1 mL/min)分别测试(S)-A和(R)-A的ee值分别为97%和99%。

以提高高校药学相关专业学生对手性药物相关知识的认知与理解，培养其手性拆分法操作技能为目的。本论文以一种经典的外消旋体拆分法-“联萘胺的手性拆分”作为教学素材，以L-酒石酸为拆分剂，完成了对外消旋联萘二胺的拆分，两种对映体的产率(ee值)分别为49%(97%)和47%(99%)。该实验操作简便，现象及结论明确，适宜于作为实验实践教学参考素材。