中度重症-重症急性胰腺炎发病28天内继发胰腺/胰周感染的相关因素分析

黄洁，秦帅，毛恩强，瞿洪平

（上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025，1.重症医学科，2.急诊科）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的救治水平在近20年里得到了快速的提高，但对于部分重症类型的胰腺炎，仍存在较高的救治难度和一定的病死率[1]。胰腺/胰周继发感染是中度重症-重症急性胰腺炎（MSAP-SAP）最常见且严重的并发症。尽管国际上普遍将AP分为早期（发病7 d以内）和后期（发病7 d以上），但发病28 d内也被认为是早-中期保守治疗的关键阶段[2]。在这一阶段，胰腺/胰周的坏死或液体积聚一旦发生感染，即可能引起脓毒症、感染性休克和MODS，同时伴随手术的提前介入及其相关并发症的增加，成为病情加重甚至预后不良的关键因素。早前的研究中，临床学者希望通过预防性抗生素、生长抑素、肠道屏障保护等措施减少感染的发生，但起效甚微[3]。尽管国内外指南和共识不断更迭，但保守早-中期的感染问题仍然未得到更好的解决，对于胰腺/胰周感染的病原菌来源和危险因素仍缺少文献报道，因此本研究组通过回顾分析对这一病患群体做一总结。

1 资料和方法

1.1 一般资料

研究对象为2014年1月至2018年3月我院急诊科与重症医学科收治的急性胰腺炎患者，并符合以下标准：（1）年龄大于18岁；（2）首次发病并符合AP诊断标准；（3）符合MSAP和SAP诊断标准；（4）发病4周以内入院。

排除标准：腹腔内手术相关的AP、复发性AP、慢性胰腺炎和胰腺癌的患者，发病7 d内实施腹腔镜或开腹手术的AP患者，资料不完整的患者（例如临床或影像学资料丢失、或中途终止治疗等）。

1.2 定义与分组

急性胰腺炎的诊断、严重度分级和局部并发症的定义均参考2012年亚特兰大修订的急性胰腺炎定义与分类的国际共识[4]。本研究中胰腺/胰周感染主要指胰腺/胰周坏死积聚感染、腹腔与盆腔的急性液体积聚感染和胆道感染。感染的诊断建立在明确的细菌学证据基础上，细菌学证据包括诊断性细针穿刺、经皮穿刺引流（percutaneous catheter drainage，PCD）、微创手术和腹腔镜或开腹手术取得标本的细菌学培养阳性证据。将发病4周内胰腺/胰周感染的患者归为感染组，未感染的患者归为非感染组，对比两组患者的基础资料、病因、严重度、用药和外科干预等。患者在28 d内出现感染表现，在28 d后但不超过1周获得影像或细菌学证据明确感染的患者也归为28 d内感染。

PCD相关性感染是指PCD后首次标本培养阴性，而48h后引流液、导管尖端或手术中在穿刺区域获取的标本出现细菌学阳性的感染。根据PCD患者是否引起相关性感染再分为PCD感染和PCD无感染两组，进行亚组对照分析。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件处理数据。单因素分析中定量资料以（±s）表示并采用t检验，定性资料以n（%）表示并采用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染特点和病原菌分布

本研究共纳入243例患者，平均入院时间为发病后（10.56±5.87）d。发病28 d内发生胰腺/胰周感染的患者有81例（33.3%），列为感染组，确诊感染的时间为平均发病后（14.87±6.21）d，未发生胰腺/胰周感染的患者162例（66.7%），列为未感染组。

81例感染患者中共检出病原菌83株，其中胰腺/胰周坏死来源41株，腹腔/盆腔积液来源35株，胆道来源7株。其中革兰阳性菌20株（24.10%），包括金黄色葡萄球菌11株（MRSA 8株）、溶血性葡萄球菌3株、表皮葡萄球菌1株、屎肠球菌3株、粪肠球菌2株和鸟肠球菌1株；革兰阴性菌62株（74.70%），包括大肠埃希菌5株、肺炎克雷伯菌21株（MDR 17株）、铜绿假单胞菌2株（MDR 2株）、鲍曼不动杆菌26株（MDR 21株）、嗜麦芽窄食单胞菌2株、阴沟肠杆菌4株、洋葱伯克霍尔德菌2株；此外还有真菌1株（1.20%），为白色念珠菌。

2.2 MSAP-SAP发病28 d内胰腺/胰周感染的相关因素分析

如表1所示，年龄、性别、病因、胰腺炎改良CT评分（MCTSI）、器官功能损伤（呼吸、循环、肾脏）在感染组与非感染组中无统计学差异（P＞0.05）；预防性使用抗菌药物头孢类、碳青霉烯类和喹诺酮类在两组中也无统计学差异（P＞0.05），仅有酶抑制剂复合制剂类抗菌药物使用率在感染组中显著高于非感染组（P=0.038）；在微创介入方面，ERCP的发生率在两组中无统计学差异（P＞0.05），PCD在感染组中的发生率显著高于非感染组（P＜0.001），提示PCD与感染的发生密切相关。上述结果提示酶抑制剂复合制剂类抗菌药物使用和PCD与发病28 d内胰腺/胰周感染相关，进一步多因素分析发现（表2），酶抑制剂复合制剂类抗菌药物与感染的相关性并不显著（OR1.11，P=0.814）。PCD与继发感染密切相关（OR4.21，P＜0.001），PCD是MSAP-SAP发病28 d内继发胰腺/胰周感染的独立危险因素。

2.3 PCD引起胰腺/胰周感染的危险因素分析

在所有入选患者中，发病28 d内接受PCD治疗的患者有99例，其中继发感染52例，未继发感染47例，而且52例感染患者中有39例（75.0%）为外院带入的PCD感染。

分析PCD感染的危险因素发现（表3），发病早期的MCTSI在PCD感染组和PCD未感染组中无统计学差异（P＞0.05），说明胰腺坏死程度和渗出范围与PCD相关性感染无直接关联。根据PCD的穿刺引流区域，感染组中小网膜囊、肝肾间隙/脾肾间隙PCD的比例显著高于非感染组（P＜0.001和P=0.001），而感染组中左右结肠后+盆腔组PCD的比例显著低于非感染组（P＜0.001）。在导管管理方面，感染组中猪尾管的使用比例和生理盐水/甲硝唑冲管的发生率显著高于非感染组（P＜0.001），导管留置时间显著长于非感染组（P＜0.001）。

表1 胰腺/胰周感染的单因素分析

表2 胰腺/胰周感染的多因素分析

对上述与PCD相关性感染呈正相关性的多个因素进行Logistic回归分析发现（表4），肝肾间隙/脾肾间隙穿刺、是否使用猪尾管与PCD相关性感染的相关性并不显著（P=0.064和P=0.215），而小网膜囊穿刺、生理盐水/甲硝唑冲管、导管留置时间延长仍与PCD相关性感染密切相关（P=0.010，P=0.015和P=0.004）。

3 讨论

我们的研究发现，MSAP-SAP发病28 d内继发胰腺/胰周感染的发生率高达33.3%，这一高发率与年龄、性别、病因、MCTSI、器官功能障碍（呼吸、循环、肾脏）及预防性抗菌药物使用均无显著相关性，但是与PCD密切相关（P＜0.001），提示PCD成为该阶段继发胰腺/胰周感染的独立危险因素。Van Santvoort等[5]在2010年提出了“升阶梯疗法”（step-up approach）从PCD到微创手术再到切开手术的渐进理念，但这是针对坏死性胰腺炎后期的假性囊肿和坏死性积聚。随着超声或CT定位下PCD技术的成熟和发展，不少文献报道胰腺炎发病早-中期的PCD可以减轻全身炎症反应、缓解腹腔内高压、减少后期微创或外科干预及降低病死率[6-7]。尽管这些研究都取得了可喜的成果，但是针对早期的液体积聚尤其是非感染性液体积聚的引流，仍未在各大指南或共识中得到推荐，其最主要的一个原因就是继发PCD相关性感染的风险[8]。本回顾性研究也正验证了这个风险。

表3 PCD相关性感染的单因素分析

表4 PCD相关性感染的多因素分析

从细菌学角度分析，81例感染患者中共检出病原菌83株，其中胰腺/胰周坏死来源41株，腹腔/盆腔积液来源35株，胆道来源7株。其中革兰阳性菌20株（24.10%），革兰阴性菌62株（74.70%），还有真菌1株（1.20%）。值得一提的是，MRSA和MDR的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌分别占到了总阳性菌和阴性菌的40.0%和64.5%。如此高频率的耐药菌感染可能与预防性抗生素的使用及院内获得性感染密切相关，而PCD感染就是其中最直接的获得性感染方式。

进一步分析PCD相关性感染的危险因素发现，首先PCD感染与穿刺部位相关，小网膜囊穿刺易继发感染，而左右结肠后和盆腔部位的穿刺明显感染低发，这与Liu WH等[7]报道的相似。早期盆腔和双侧结肠后间隙液体积聚的PCD较为安全，16 G单腔深静脉导管即可获得良好的引流效果[9]。其次是与穿刺导管的管理有关，生理盐水/甲硝唑冲管和留置时间过长都是继发感染的重要因素。本研究组在已发表报道中提出，导管的管理：提倡每日穿刺点和管周消毒，覆盖3 M透明薄膜敷贴；引流管不做冲洗或注射；调整引流管深度时允许外拔，但不允许再插入；引流量连续2 d＜100 mL或留置时间满7 d时拔除引流管[9]。

需要指出的是，作为医院所在地区的最高转诊医院，部分患者是在外院穿刺并继发感染后转到本院，各病例在PCD的方式和管理上也缺少了一致性，进而导致研究中统计的胰腺/胰周感染发生率33.3%要高于实际流行病学数据。但是一旦发生感染，即对胰腺炎的预后造成严重影响，值得临床医生警惕。

本研究提示：PCD已成为MSAP-SAP发病28 d内继发胰腺/胰周感染的独立危险因素，其感染的高发主要与小网膜囊穿刺、生理盐水/甲硝唑冲管及导管留置时间延长密切相关。