细胞知道你缺氧了

杨先碧

空气、水和食物，是我们生存的三大基本要素。其中，空气最为重要。人们通常可以做到几小时不喝水、两三天不吃饭，但是很难做到几分钟不呼吸。在攀登高峰（如珠穆朗玛峰）时，氧气含量逐渐下降，如果不及时用氧气罐补充氧气，攀登者会极为难受，而且很可能因缺氧而窒息。

但是，在氧气含量减少不是那么明显的情况下，比如攀登3 000米以下的山峰，许多人对氧气含量的变化并不敏感，这是因为人体细胞也能感受到氧气的变化，并采取一些必要的调节手段，让人体能获得充足的氧气供应。为什么细胞对氧气感受这么灵敏？它们是如何调节氧气含量的？美国科学家威廉·凯林和英国科学家彼特·拉特克利夫、格雷格·塞门扎的研究解答了上述问题，他们因此获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。

氧气创造生机勃勃的世界

氧是地球大气中含量居第二的元素，也是宇宙之中含量居第三的元素。我们环顾四周：无论我们生活的地球还是太空，氧几乎无处不在。由于氧非常易于与绝大多数的元素结合，如同被海绵吸收一样，因此，一般的天体上都不存在氧气。已知的宇宙天体中，地球是最幸运的，是唯一拥有含氧气大气层的星球。

地球大气层之所以拥有高达21%的氧气，应该归功于地球上的植物。植物吸收二氧化碳，同时释放出氧气。氧气是生命的基础，它允许细胞内的线粒体从所摄入的食物中提取能量。如果地球上没有氧气，就不会有如此生机勃勃的世界。

很久以来，人们就知道生命的维持需要氧气。人体内负责呼吸作用的物质是血红蛋白。它是红细胞的主要组成部分，能与氧结合，运输氧和二氧化碳。研究人体呼吸作用是科学界的一大热点。在凯林等人获奖之前，已经有两届诺贝尔生理学或医学奖颁给了相关科学家。1931年，德国科学家奥托·瓦尔堡因研究呼吸酶的性质和作用方式而获奖，1938年，比利时科学家科内尔·海曼因发现颈动脉窦在呼吸调节中的作用而获奖。

细胞可调节氧气含量

人体内氧浓度各不相同且处于随时变化中，人体细胞最基本的功能之一，是将氧气转化为人体所需的养分，且在此过程中，细胞和组织对氧的利用率在不断变化。那么，它们是如何对氧浓度进行调节的呢？1934年，海曼发现，颈动脉中有一种化学感受器可以感知血液中氧气的变化，并可主动采取调节措施。此后，科学家还发现，人体缺氧时促红细胞生成素（EPO）激素水平会升高，这会刺激骨髓生成新的红细胞，而红细胞则会带来氧气，这相当于增加了人体供氧大军的数量。

塞门扎和拉特克利夫对实验室的一些小白鼠进行了基因改造，结果发现EPO基因旁边的特定DNA片段参与了对缺氧的反应。他们发现，几乎所有组织中都存在氧气调节机制，而不仅仅存在于产生促红细胞生成素的肾细胞中。这些重要发现表明，所有的细胞都具有主动调节氧气含量的功能。

细胞对含氧量的调节能使细胞适应低氧水平的新陈代谢。比如，我们在剧烈运动时，虽然周围环境的含氧量没有变，但是我们因运动消耗氧气而会使得体内含氧量迅速降低。此时肌肉细胞就会主动增加对氧气的吸收，以保持体内含氧量的稳定。

细胞可感知氧气变化

感到缺氧时，人体让身体多生产点红细胞，以便尽快恢复氧气的供应。可见，缺氧并不可怕。但是，问题的关键是人体如何知道氧气含量在变化。

塞门扎和拉特克利夫发现，细胞内一种特殊的因子可以感知氧气含量的变化。这个因子名为缺氧诱导因子（HIF），是一种蛋白质复合物，最初发现于肝细胞中。如果氧气浓度太低，缺氧诱导因子会拉响警报，“快步跑入”细胞核内，让细胞赶紧做出反应，生成更多的红细胞来为人体供氧。赛门扎还提纯了这种诱导因子，并找到了编码这种因子的基因。

缺氧诱导因子是一个具有悲剧色彩的角色，因为细胞会采用过河拆桥的手段。拉特克利夫发现，当人体不缺氧时，细胞就会将缺氧诱导因子标记成垃圾分子。然后，细胞中的蛋白酶体就会分解这些暂时没用的缺氧诱导因子，防止人体过度反应。虽然这个过程对缺氧诱导因子这个“有功之臣”不太友好，但也是保护人体的无奈之举，否则人体就会生病。

两位获奖者的成功背后都是努力和坚持在起作用。拉特克利夫在获奖后接受采访时说：“当我开始做研究时，完全没想到会有获得诺贝尔奖这样的结果。”他还坦言，氧气对细胞的影响“一直不是流行的研究领域，在这段旅程中，甚至备受他人怀疑”。塞门扎的中国学生王广良博士评价说：“塞门扎先生非常聪明，对科学事业专注、执着，他指出了以EPO为靶基因探寻背后生物分子机制的正确研究方向，并为开展研究整合多方资源。”

治疗缺氧引发的疾病

由于三名获奖科学家发现了细胞如何感知、适应和调节人体内的氧含量变化，所以我们能更好地理解氧气水平对细胞新陈代谢和生理功能的影响，医药专家可以以此为基础，找到对抗贫血、癌症以及许多其他疾病的药物和其他治疗手段。

我们首先可以想到的是，让癌细胞窒息而亡。既然正常细胞需要氧气才能生存，癌细胞更加离不开它，因为癌细胞的发育和增长更为疯狂，它们需要消耗的氧气更多。药物学家希望能发明一种精确的药物，可以破坏癌细胞的缺氧诱导因子，让细胞不能感知氧气含量的下降，从而无法吸取更多的氧气以进行自我保护，这样就可以抑制它们的发育和增长，甚至可能让它们逐渐窒息而亡。

正常细胞对氧的调节出问题后，也会引发癌症。这正是凯林的获奖成果。凯林研究脑视网膜血管瘤病时发现，这种遗传疾病会导致患者的VHL基因发生突变。VHL基因能编码一种可预防癌症发作的蛋白质，而缺乏这种基因的癌细胞会导致人体细胞内低氧调节因子（如血管内皮生长因子）增多，从而导致其他癌症。凯林的研究成果为开发治疗肾癌的抑制剂奠定基础，目前已有多个治疗肾癌的抑制剂上市，其他癌症的相关药物也正在研发之中。

除了癌症外，缺氧也是许多其他疾病的特征，包括贫血、心力衰竭、慢性肺部疾病等。例如，患有慢性肾功能衰竭的患者，体内帮助细胞吸收氧气的新生红细胞往往较少，导致患者出现严重的贫血。科学家正在努力，希望开发出可以通过激活或阻断氧气感应机制来干扰不同疾病状态的药物。