大肠黑变病发病机制及其与大肠常见病相关性的研究进展

王博扬,张 斌

(吉林大学中日联谊医院 胃肠内科&内镜中心，吉林 长春130033)

大肠黑变病(MC)又称结肠黑变病，是一种良性、非炎症性、可逆性病变。研究表明，目前MC的检出率处于上升趋势，人们对MC的关注度逐渐提高。本文综合国内外文献，从 MC定义、诊断标准、分级、发病机制、与大肠常见疾病相关性进行综述，目的在于加大人们对 MC发病机制的了解，对MC，及MC可能引起的相关疾病的预防与治疗起到指导作用。

1 研究背景

大肠黑变病(MC)是指大肠黏膜固有层内巨噬细胞含有脂褐素的一种黏膜色素沉着性病变。结肠镜下表现为虎皮纹、蛙背或槟榔切面的一种良性、非炎症性、可逆性病变[1-3]。

1825年Billiard首次对大肠黑变病进行了详细描述；1857年Virchow 为其命名；1928 年Bartle 首次提出了MC与蒽醌类药物的关系[4]。在1930-2010年间，有大量国内外文献报道并验证了本病与长期应用刺激性缓泻剂，特别是蒽醌类药物有关。尽管人们对MC有了逐步深入的研究，但大都倾向于对于病因、发病机制的阐述。随着人们生活水平的提高，饮食结构、生活习惯的改变，电子结肠镜技术的发展，人们对大肠镜检查重要性认识上的提高，MC的检出率逐年呈上升趋势，人们对MC的研究也迈向了更深的层次[5,6]。近年来，大量的实验和回顾性研究表明，大肠黑变病虽然是一种可逆性、非炎性疾病，但其与大肠肠息肉、大肠癌、炎症性肠病等大肠常见疾病的发生，可能存在着一定的相关性。

2 大肠黑变病的内镜下诊断标准与临床分度

MC内镜诊断标准：大肠黏膜光滑，黏膜内见褐色或黑色颗粒状色素沉着，黏膜呈浅褐色、棕褐色或黑褐色，其间可见乳白色线状、条索状或网状黏膜，整个肠黏膜面呈虎皮样、龟背样或网状条索样或类似槟榔切面的外观。病变累及一个或几个肠段，甚至全结肠或全大肠。 MC内镜下分度，Ⅰ度：大肠黑变病内镜下肠黏膜呈浅褐色，斑片状，病变多较局限；Ⅱ度：为暗黑褐色，多见于左半结肠或结肠上某一段；Ⅲ度：为深黑褐色见于全结、直肠[7,8]。

3 MC的发病机制

虽然人们对大肠黑变病的研究不断加深，对于病因、发病机制的阐述日趋完善，但是大肠黑变病的发病机制仍未被最终证实。大量关于大肠黑变病的研究表明，其发病原因可能与长期应用刺激性缓泻剂相关(以蒽醌类泻药最为常见)[9,10]。所以，对于蒽醌类的作用机制的讨论，也逐渐成为了大家争相研究的重点。蒽醌类药物主要成分为蒽醌类衍生物三羟甲基。这类化合物主要在大肠发挥作用，对小肠无效。其对于大肠的作用大致描述如下：大黄素与糖结合后以苷的形式存在，其不受胃酸破坏，在小肠中吸收入血，在肝脏中水解为糖和蒽醌衍生物，经由血液运送至大肠后分泌入肠腔，或者直接由小肠转运至大肠。蒽醌苷在大肠中水解，一方面通过刺激大肠神经加强大肠蠕动，另一方面抑制了Na+-K+-ATP酶途径，减少大肠对水及Na+的重吸收[11,12]。通过对其作用机制的分析不难得出，大肠是该类药物主要的代谢和作用的场所，理所应当的成为其损害的“重灾区”。多数学者认为刺激性缓泻剂代谢、吸收后，可造成与剂量相关的、暂时性的，大肠黏膜上皮细胞的凋亡[13,14]。此时，单核巨噬细胞会将生成的凋亡小体吞噬，并移动到黏膜的固有层内。在巨噬细胞溶酶体的作用下，生成脂褐素或者其他的色素物质。随着应用剂量的增大，应用时间的延长，含有色素或脂褐素的巨噬细胞不断聚集，最终形成了大肠黑变病[15]。

4 大肠黑变病与大肠常见疾病相关性

4.1 大肠黑变病与大肠息肉发生率的相关性

大肠息肉是大肠局部黏膜增生、肥厚而形成的黏膜隆起样病变，虽然它是一种良性疾病，却已被公认为大肠癌的癌前病变，约有70%-90% 的大肠恶性肿瘤，通过“腺瘤-不典型增生-癌”的模式发展而来[16]。随着受检者年龄不断增长，息肉发生及其癌变的机率也会随之增长[17-19]。

早在1993年Siegers等对于大肠黑变病回顾性研究中表达了自己对于大肠黑变病与大肠息肉、大肠癌之间相关性的看法。在其已知完成的患者中，大肠黑变病发病率为3．13%，且患有大肠黑变病者比未患大肠黑变病者大肠息肉发病率显著提高。到目前为止，只有少数研究报道了结肠、直肠息肉发生率与泻药使用或大肠黑变病之间的关联。通过对吉林大学中日联谊医院内镜中心2015年1月1日至2018年12月31日的统计数据进行分析，3年内共行各类肠镜检查70085人/次，共发现大肠黑变病患者1676例，发病率为2.39%(其中绝大多数正在应用，或曾经长期应用泻药)，与国内文献所报道的检出率基本一致。共发现大肠息肉患者2876例，占总肠镜检查数的4.10%，大肠黑变病中患有大肠息肉的患者739例，占其总数的25.6%，主要发病在左半结肠，病理结果主要以腺瘤性息肉为主。这可能与该区域为蒽醌类泻药主要吸收场所有关。虽然结肠黑变病患者结肠息肉检出率较高，但其严重程度却与息肉检出率无统计学意义的相关性，这与 Sakamoto 等人[20]的研究结果相同。另一方面，部分学者认为大肠黑变病与大肠息肉的发生率无关[21-23]，他们认为由于增生的腺瘤表面无色素沉着，结肠镜检时黏膜光滑、无色素沉着的患者更易发现息肉。所以并不具有统计学意义。考虑到大肠黑变病的发病原因可能与患者长期便秘并服用泻药相关，而这类人群更倾向于行大肠镜检查，故其检出率较高。综上，大肠黑变病与大肠息肉发生率可能存在着一定的相关性，有待进一步研究证明。

4.2 大肠黑变病与结肠直肠癌发病率的相关性

Dorota Biernacka-Wawrzonek等[24]通过对欧美等发达国家结肠癌患者患大肠黑变病发病率、严重程度及大肠黑变病程严重程度与结肠癌发病率之间的关系的研究，得出结论：大肠黑变病与结肠癌有着相似的发病位置(主要发病于结肠的末端，其次在横结肠和盲肠)；对于已患结肠癌患者，其远端区域色素沉着的强度高于近端区域。但由于样本量少，暂不能证明二者是否有相关性。许锦锦等[15]应用双向凝胶电泳及凝胶图像对比分析的方法，进行蛋白质分离，试图寻找大肠黑变病、大肠癌之间存在的差异表达的蛋白质点。经过其不懈努力，共寻找到了8个差异表达的蛋白质点；曾微则应用Tunnel法，寻找出来可能与大肠黑变患者癌变风险升高相关的因子bcl-2、CDX-2[25]。为进一步研究大肠黑变病与大肠癌之间是否存在相关性提供了新的研究方向。此外，Mori、Van Gorkon 等也应用动物实验验证了蒽醌类药物的代谢途径，进一步证明了蒽醌类药物可以导致原发性肝癌和结肠腺瘤性息肉的发病率升高[26,27]。还有一种观点认为，蒽醌类泻剂本身不会增加结直肠癌的发病风险，结肠黑变病发生，蒽醌类泻剂的反复刺激才是导致结肠息肉发生率及其癌变的风险升高的原因[28]。尽管国内外文献对于大肠黑变病与结肠肿瘤之间内在联系尚无法确定，但对于大肠黑变病患者大肠息肉的早期治疗，已被越来越多的认可。

4.3 大肠黑变病与炎症性肠病的相关性

根据本科室现有的数据统计，患有大肠黑变病患者同时患有炎症性肠病的发病率较高。但钱立娜等在318 例大肠黑变病蒙医临床及内镜特征的回顾性分析一文中，结合其科室情况，对比了炎症性肠病在黏膜颜色正常人群及大肠黑变病人群中的发病率，得到了相反的结论，但未就其进行讨论[29]。

5 展望

目前对于大肠黑变病发病机制的探究主要还是针对蒽醌类药物的代谢对于大肠的影响上。但是，根据本科室对大肠黑变病患者问诊中可以发现，许多患者未应用刺激性缓泻剂，而由于不同原因应用中药治疗后，同样出现了程度较重的大肠黑变病。所以，大肠黑变病是否有其他的发病途径、发病机制，可能成为未来研究的焦点。目前对于大肠黑变病与大肠息肉，大肠癌发病率的相关性仍未给出确定的结论，但可以达成共识的是，对于患有大肠息肉的大肠黑变病患者，应尽早对息肉进行治疗或处理，可以改善预后，预防大肠癌的发生。