成人重症肺炎的临床特征及不良临床结局的风险因素分析

陈瑶，徐燕娜，李立伟，徐梦丹*，魏理，喻鹏久

(1.南方医科大学珠江医院药学部,广东 广州 510280； 2.广东药科大学临床药学院，广东 广州 510006； 3.广州医科大学附属第一医院药学部，广东 广州 510120)

随着人口老龄化、空气污染等因素的影响，肺炎已成为住院患者最常见的感染性疾病之一。Magill等[1]的一项基于美国183家医院11 282例患者的临床特征分析报告佐证了这一观点，该报告发现肺炎是住院患者最常见的感染类型。而重症肺炎(severe pneumonia,SP)是重症医学科患者的重要死因[2]。多项国际研究结果表明，入住ICU的社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)患者的全因病死率高达28%～50%[3]；而医院获得性肺炎引起的患者病亡率在15.5%～56.3%之间[4]。我国尚无大范围的SP死亡率数据报道，根据一些小范围的文献研究，我国SP整体病死率在25.8%～59.4%之间[5-6]。由此可见，肺炎尤其是SP，具有易感染和高死亡风险的特征。然而，目前针对SP尚无特别有效的治疗手段，患者预后差，在常规抗感染治疗、对症支持治疗的情况下，依然具有较高的死亡率。因而，基于SP的临床特征及对其不良临床结局风险因素的识别，在临床上对SP开展有效的防治，无疑意义重大。但令人遗憾的是，现有文献对我国成人SP的临床特征及不良临床结局的风险因素仍缺乏深入地考察与分析。鉴于此，本文拟采用真实世界研究方法，基于从疾病中来，到疾病中去的原则，分析和挖掘成人SP不良临床结局的风险因素，以期为成人SP的预防与治疗提供借鉴与参考。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2017年6月—2018年6月入住广州某两家大型三甲医院，且入院/入ICU诊断为SP的患者179例。根据患者出院临床结局登记的实际情况(临床结局登记包括以下4种情况：患者好转出院回家、患者好转出院但仍需康复治疗、患者自动出院(长期预后不佳放弃治疗)和患者死亡)，将患者分为良好/不良临床结局2类，其中不良临床结局(死亡/自动出院)的患者102例；良好临床结局(出院/出院康复治疗)的患者77例。基于中国医院药物警戒系统(Chinese Hospital Pharmacovigilance System,CHPS)数据库，收集并整理SP患者的诊疗信息，包括患者基本信息、生命体征数据、实验室检验数据、诊断信息、医嘱信息、临床结局信息等。

1.2 纳入排除标准

SP的诊断标准参照《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》推荐，即满足表1中的1项主要标准或≥3项次要标准即可确诊为重症肺炎。排除住院时间≤1 d、HIV感染患者、妊娠患者、治疗过程中自己或家属不接受医生建议积极治疗(如转ICU、气管插管等)的患者，以及年龄在18岁以下的未成年患者，以进一步明确目标人群，并排除非医疗行为对临床结局的干预。其中，自动出院患者主要指患者病情恶化或长期治疗效果不佳，家属要求放弃治疗的患者。本研究记录的患者临床结局，均源自于患者真实电子病例报告记录。

表1 重症肺炎的诊断标准Table 1 Diagnostic criteria for severe pneumonia

1.3 数据获取和统计学方法

临床真实电子病例获取方法：本研究为回顾性病例研究，通过中国医院药物警戒系统(CHPS)，实现与两家样本医院信息管理系统(HIS系统)对接，经医院信息科、伦理委员会审核并批准后，完成临床真实电子病历数据的采集、脱敏、结构化，最终形成第三方医疗信息数据库。

数据处理分析方法：经人工录入数据，导入SPSS 22.0分析软件，实现对数据的描述性统计分析、单因素和多因素Logistics回归分析等，最终实现对成人SP的临床特征及其不良临床结局的风险因素分析，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 成人SP的临床特征分析

在患者一般情况方面，共纳入了179例成人SP住院患者，其中男性患者127例(占70.95%)，女性患者52例(占29.05%)；最小住院患者年龄23岁，最大住院患者年龄94岁，平均年龄(65.92±15.34)岁；最短住院时间为2 d，最长为146 d，平均住院时间为28.42 d。

在患者基础疾病方面，在纳入的179例样本患者中，有172例存在合并症(占比为96.09%)，其中高血压、心功能不全、糖尿病、休克(包括感染性休克和低血容量性休克)、肾功能不全、低蛋白血症是最常见的合并症，与SP合并出现的频率分别为33.52%(60/179)、32.40%(58/179)、23.46%(42/179)、21.23%(38/179)、21.79%(39/179)、19.55%(35/179)。除了这几种最为常见的合并症外，其他一些合并症也应得到重视，包括多器官功能不全(13.40%)、急性呼吸窘迫综合征(12.29%)、急性肾功能不全(9.49%)、弥漫性血管内凝血(DIC)(5.62%)、心律失常(3.37%)等均具有较高的发生率。

在患者并发症方面，在纳入的179例样本患者中，有48例出现了并发症(占26.82%)。频数分析显示，急性肾损伤/衰竭(8.38%)、感染性休克(6.71%)、DIC(6.71%)、多器官功能障碍综合征(5.59%)等是最常见的并发症。另外，急性肝功能衰竭(2.80%)、低血容量性休克(2.80%)、心源性休克(1.12%)、急性心功能不全(1.12%)，也是较常见的严重并发症。

2.2 成人SP患者不良临床结局的单因素分析

以纳入的179例成人SP患者的出院结局为观察终点，结果显示，共有52例成人SP患者出现院内死亡，50例因病重或可预见的死亡而自动出院，不良临床结局发生率为56.98%。

综合评估各风险因素与患者不良临床结局(死亡/自动出院)之间的关系。首先记录患者真实电子病历数据，然后参考临床医生、临床药师等专家意见，从中筛选出57个可能的潜在风险因素，包括：年龄因素、住院时间、异常生化指标值(呼吸系统、凝血系统、肾功能、肝功能、心功能、炎症指标、感染指标)、临床用药、合并症、并发症等(具体因素见表2)。其中，生化检验指标、合并症指标为住院治疗前指标；临床用药、并发症则是住院治疗后的指标，目的在于全面评价SP患者在诊疗过程中导致不良临床结局的风险因素。各风险因素指标值均为二分类变量，即通过医院电子病历系统检验报告单中所标注的正常值范围与实际值的比较，来判断该指标值是否异常，若实际值为异常值赋值为“1”，实际值处于正常范围则赋值为“0”，如INR指标正常值范围为0.8～1.2，实际值不在这一正常值范围内即判断为异常值，赋值为“1”，否则赋值为“0”。

在95%置信区间下，57个潜在风险因素与不良临床结局(院内死亡/自动出院)的单因素分析结果显示，有14个潜在风险因素检验P值小于0.05(见表2中标注有“▲”或“▲★”的因素)。根据 Exp(B)值及系数(B)，“异常INR值”、“高降钙素原水平”、“合并肾功能不全”、“合并低蛋白血症”、“呼吸兴奋剂”等5个风险因素需要继续排除，因为这5个风险因素的系数(B值)为负，与临床常规判断存在矛盾[如“异常INR值”，P=0.015，B=-5.458，不能理解为“异常INR值(凝血异常)与不良临床结局存在显著的负相关性”]，属于统计学有意义而临床无意义的指标。故最终确定了检验P值小于0.05，且系数(B值)为正，可能会显著增加SP患者不良临床结局的9个风险因素(见表2中只标注“▲★”的因素)，继续进行多因素Logistic回归分析。

2.2 成人SP患者不良临床结局的多因素Logistic回归分析

为进一步评估这些风险因素是否存在混杂因素的干扰，对前面单因素分析所获得的9项风险因素继续进行多因素Logistic回归分析，结果显示(见表3)，肾上腺素、纠正酸中毒、抗心律失常、治疗期间发生并发症、高CRP水平等5个因素具有统计学意义(P<0.05)。因而，可以确定这5个因素均为成人SP患者不良临床结局的独立风险因素。虽然住院时间小于14 d、异常血乳酸值、合并多器官功能障碍综合征和血氧饱和度小于95%经多因素Logistic回归分析未检出显著性，但这些风险因素的系数均为正数，也可能为成人SP患者不良临床结局的重要风险因素，应予以重视，其对不良临床结局的影响有待进一步研究。

表2 单因素Logistic回归分析Table 2 Results of univariate Logistic regression analysis

表2 (续)

表3 多因素Logistic回归分析结果Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 讨论

本文研究发现，成人SP在治疗过程中较易发生并发症，如脓毒症/感染性休克，血管弥漫性凝血、急性肾衰竭、急性心功能衰竭以及多器官功能障碍等，这进一步加重了SP治疗的难度，给家庭和社会造成沉重的医疗经济负担。据国外统计，北美每年在治疗CAP患者身上需要花费超过170亿美元，欧洲每年在治疗CAP患者身上至少需要花费100亿欧元[7-8]。因此，对于SP的防治，特别是SP不良临床结局风险因素的分析与识别，具有重要的医疗价值与社会经济效益。

肾上腺素常规用于休克患者或心脏骤停患者的抢救治疗，当SP患者需要接受肾上腺素治疗时，预示着该患者此时死亡风险极高。在本研究中，该因素的Exp(B)值为7.965(见表3)，明显高于其他独立风险因素的Exp(B)值，为5个独立风险因素中最强的不良临床预后指标。这提示，积极预防成人SP患者出现肾上腺素的适应证，将可能会显著减少其不良临床结局的发生。对此，加强成人SP患者临床护理及生命体征的监护，防范休克或心脏骤停的发生十分必要。

本研究结果提示酸中毒存在时会显著增加成人SP发生不良临床结局的风险。当各种疾病导致病人血pH低于7.35时，即为酸中毒(acidosis)，由于人体各种生命活动都需在稳定、合适的酸碱度环境下才能正常进行，当出现酸中毒时，机体各项生命功能将发生异常，因而积极预防和治疗代谢性酸中毒的发生，可能会对成人SP患者带来更多临床获益。

本研究结果显示，心律失常会显著增加成人SP患者的不良临床结局风险，这提示在具体的临床实践中，对该类人群需给予特别关注；另外，高CRP水平，通常预示着SP患者体内炎症反应加重，而现有研究表明[9]，CRP的高低变化与疾病的炎症反应及严重程度具有重要的相关性，不受控制的炎症反应会进一步由全身炎症反应综合征(SIRS)向多器官功能障碍综合征(MODS)发展，从而增加SP患者发生不良预后的风险，这与本研究得到的结果相一致，即高CRP水平会显著增加成人SP不良临床结局的风险。因而针对高CRP水平的成人SP患者，采取积极的临床抗炎措施，比如基于实验室检验结果应用抗生素和类激素抗炎药物(如乌司他丁)等，可能会给患者带来更多临床获益[10]。

本研究发现，急性肾损伤/衰竭、感染性休克、DIC、多器官功能障碍综合征是成人SP最常见的并发症。而成人SP治疗期间发生并发症，不仅会增加疾病治疗的难度、延长住院时间、加重患者的经济负担，也会对患者的预后产生显著的不良影响。因而针对成人SP常见并发症采取积极的预防策略，如早期积极的液体复苏、抗感染治疗以及血管升压药的应用，并面向医护人员开展专业的医疗培训，特别是针对早期并发症的诊断技能培训，将对减少成人SP并发症的发生，改善临床结局可能具有重要意义。

本文虽然通过对成人重症肺炎的临床特征及不良临床结局风险因素的分析，获得了一些有价值的研究结论，但限于研究样本偏少等原因，还存在若干有待深化的空间。首先，本文将“出院/出院康复治疗”定义为良好临床结局显得不够“精细”。之所以采用这一界定，是基于实际样本量大小的考量，目的是将更多的患者纳入分析，避免因入排标准的限制而降低研究结果的“外部一致性”。这种定义与文献[11]将“死亡/存活”作为临床结局的分类方式较为相似。后续可采集更多符合入排标准的患者，对临床结局进行更为细化的界定。其次，在单因素分析结果中，多个潜在风险因素的OR值和95%CI范围显得异常，这可能是由于不同风险因素之间存在共线性与样本量偏小在一定程度上影响了单因素分析模型的稳定性。针对这种情况，本研究采用多因素Logistic分析对潜在风险因素进行了进一步的验证，表3的结果显示模型OR值和95%CI区间均在合理范围，说明了多因素Logistic分析模型的稳定性，本文结论以多因素Logistic分析结果为依据，有效地弥补了单因素分析模型不稳定的缺陷。最后，因样本量所限，本文采用回顾性病例研究，将患者病案中所登记的实际出院结局作为观察终点来进行分析，这一研究设计偏于保守。后续将加大患者样本量的采集，采用回顾性队列研究，把死亡时间作为结局，按生存分析的思路进行研究，这将有助于判断和识别不同死亡时间点的风险因素，对于指导临床实践具有更为重要的意义。