门诊患者齐拉西酮血药浓度/剂量比影响因素及其治疗药物监测

钟彩妮，张璇，钟易霖，蒋家兵，王裕锋，曾环思

(深圳市康宁医院 1.药学部； 2.研究所，广东 深圳 518020)

齐拉西酮是临床常用的非典型抗精神病药物，用于治疗精神分裂症、急性躁狂和双相障碍相关的混合状态发作，也用于治疗抑郁症、双相情感障碍、焦虑、痴呆等[1]。与许多其他抗精神病药物不同，齐拉西酮较少发生抗胆碱能副作用，对胆碱能受体没有明显的亲和力[2]，且通常与体重增加或血脂升高无关[3]。齐拉西酮最常见的不良反应是轻度或中度头痛、体位性低血压和轻度镇静作用，严重的不良反应主要是QT综合征：齐拉西酮已被证明可延长心脏QT间期(QTc)，这与致死性室性心动过速和扭转型室性心动过速有关[4]。因此，对于某些类型的心脏疾病、电解质紊乱失控或与其他延长QT间期药物合用的多药治疗应避免使用齐拉西酮。目前，国内外关于齐拉西酮治疗药物监测的研究报道较少，齐拉西酮血药浓度及其影响因素有待进一步研究。本研究对我院使用齐拉西酮并开展血药浓度监测的门诊患者进行回顾性分析，初步探讨齐拉西酮血药浓度个体差异的影响因素，为临床合理使用齐拉西酮提供必要的参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过我院HIS系统收集整理2014年4月—2019年4月门诊使用齐拉西酮并且进行血药浓度监测的患者590例，收集一般人口学资料、齐拉西酮给药剂量及合并用药情况等信息。

纳入标准：患者为长期使用齐拉西酮，清晨给药前测血药浓度；初次使用齐拉西酮，用药时间>1周(齐拉西酮半衰期为 4～8 h，血药浓度经4～5个半衰期即>40 h可达稳态)，清晨给药前测血药浓度。

排除标准：血药浓度测定值为0；一般信息不全者。

1.2 血药浓度的测定方法

采用超高效液相质谱联用仪(日本岛津LC-MS/MS 8030)进行齐拉西酮的日常血药浓度检测[5]：齐拉西酮治疗达稳态后清晨给药前抽取静脉血于抗凝管中，3 000 r/min离心3 min，取上清血浆100 μL，加乙腈(德国Merck，HPLC级别)900 μL，涡旋10 s，14 000 r/min离心6 min，取上清20 μL进样进行检测。

1.3 统计分析方法

2 结果

2.1 患者一般资料

共收集符合入选标准的服用齐拉西酮的门诊患者共590例，女性395例，男性195例，年龄14～67岁，平均年龄(34.00±10.94)岁；齐拉西酮的平均日剂量为(86.85±36.04)mg/d，血药浓度为(123.22±122.91)ng/mL，C/D为(1.44±1.34)(ng·d)/(mL·mg)。血药浓度范围分布在3.60～856.40 ng/mL，低于参考范围(<50.00 ng/mL)共181例，占30.68%；参考范围内(50.00～200.00 ng/mL)共298例，占50.51%；高于参考范围(200.01～400.00 ng/mL)共89例，占15.08%；高于警戒浓度(>400.00 ng/mL)共22例，占3.73%。见表1。

2.2 血药浓度与其影响因素的多元线性回归分析

经SPSS 22.0软件分析得到多元线性回归方程为：齐拉西酮=13.816-0.072(性别)-0.032(年龄)+0.404(给药剂量)+0.041(合并用药)(R2=0.161)，见表2。由回归方程可见，协变量性别、年龄、给药剂量及合并用药只能解释16.10%的齐拉西酮血药浓度的变化；影响程度由大到小分别是给药剂量(Beta=0.404)、性别(Beta=-0.032)、合并用药(Beta=0.041)、年龄(Beta=-0.072)。

2.3 性别、年龄及合并用药对齐拉西酮C/D的影响

2.3.1 性别对齐拉西酮C/D的影响 将患者分为女性组和男性组：女性组共385例，C/D为(1.53±1.41)(ng·d)/(mL·mg)；男性组共195例，C/D为(1.28±1.17)(ng·d)/(mL·mg)。经比较，两组给药剂量差异无统计学意义(P>0.05)，男性组的 C/D低于女性组(P<0.05)，见表3。

表1 齐拉西酮血药浓度分布情况Table 1 Distribution of ziprasidone in blood

表2 齐拉西酮血药浓度与协变量的多重线性回归分析

Table2Multiple linear regression analysis of ziprasidone blood concentration and covariates

协变量回归系数(B)校正回归系数(Beta)P值常数项13.8160.509性别-18.800-0.0720.061年龄-0.357-0.0320.403给药剂量1.3790.4040.000合并用药11.2010.0410.287

注：性别，女=0，男=1；合并用药，无=0，有=1。

2.3.2 年龄对齐拉西酮C/D的影响 根据患者年龄段分为：未成年组(<18岁)共9例，C/D为(2.43±2.28)(ng·d)/(mL·mg)；成年组(18～60岁)共575例，C/D为(1.43±1.32)(ng·d)/(mL·mg)；老年组(>60岁)共6例，C/D为(1.29±0.70)(ng·d)/(mL·mg)。经比较，3组间的给药剂量差异无统计学意义(P>0.05)，成年组的C/D低于未成年组(P<0.05)，老年组的C/D与未成年组、成年组的差异无统计学意义(P>0. 05)，见表3。

2.3.3 合并用药对齐拉西酮C/D的影响 根据患者合并用药情况分为6组：组1为无合并用药组(n=167)，C/D为(1.34±1.30)(ng·d)/(mL·mg)；组2为合并抗精神病药组(n=151)，包括奥氮平、氯氮平、阿立哌唑、喹硫平等，C/D为(1.68±1.53)(ng·d)/(mL·mg)；组3为合并抗抑郁药组(n=47)，包括舍曲林、艾司西酞普兰、文拉法辛、米氮平、氟伏沙明、帕罗西汀等，C/D为(1.74±1.27)(ng·d)/(mL·mg)；组4为合并情绪稳定剂组(n=41)，包括丙戊酸、碳酸锂、奥卡西平等，C/D为(1.01±0.60)(ng·d)/(mL·mg)；组5为合并镇静催眠药组(n=46)，包括氯硝西泮、阿普唑仑、奥沙西泮、劳拉西泮等，C/D为(1.45±1.15)(ng·d)/(mL·mg)；组6为多药联用组(n=138)，包括合并抗精神病药+抗抑郁药/情绪稳定剂/镇静催眠药，抗抑郁药+情绪稳定剂/镇静催眠药，情绪稳定剂+镇静催眠药等，C/D为(1.35±1.35)(ng·d)/(mL·mg)。经比较，组2、组3、组5的给药剂量低于组1(P<0.05)，组4、组6的给药剂量与组1的差异无统计学意义(P>0. 05)；组2的C/D高于组1(P<0.05)，组3、组4、组5、组6的C/D与组1的差异无统计学意义(P>0. 05)。见表3。

表3 性别、年龄及合并用药对齐拉西酮血药浓度/剂量的影响Table 3 Effect of sex,age and combination on the concentration/dose of ziprasidone in blood

与女性组比较：aP<0.05；与未成年组比较：bP<0.05；与无合并用药组比较：cP<0.05。

3 讨论

齐拉西酮是抗精神分裂症的一线用药，能显著改善患者的阳性症状和阴性症状[6]，治疗阳性症状主要通过拮抗多巴胺D2受体；治疗阴性症状主要通过阻断5羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体，激活5-HT1A受体，以及抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取[7]。

根据2017版《神经精神药理学与药物精神病学协会(AGNP)的治疗药物监测共识指南》[8]，齐拉西酮的有效血药浓度范围为50～200 ng/mL，警戒浓度为400 ng/mL，C/D参考范围为1.14～2.03(ng·d)/(mL·mg)，C/D的中位数为1.58 (ng·d)/(mL·mg)。本研究结果显示，2014—2019年我院门诊患者血药浓度个体间差异较大，浓度范围分布在3.6～856.4 ng/mL，均值为(123.22±122.91)ng/mL，C/D均值为(1.44±1.34)(ng·d)/(mL·mg)。门诊精神患者用药依从性较差，用药规范性可能也存在差异，正确规范地使用药物、保持稳定的血药浓度对疾病的治疗是非常重要的。有研究报道：齐拉西酮与食物同服时生物利用度为60%，较空腹服药提高1倍[8]；而且，高脂肪的餐食可使齐拉西酮生物利用度提高至97%[9]。因此，药师要加强患者用药教育和用药交代，告知患者在服用齐拉西酮时应与食物同食，适当增加高脂肪餐食，以提高齐拉西酮的治疗疗效。

影响齐拉西酮血药浓度的因素包括种族、性别、年龄、合并用药等，本研究采用多重线性回归分析方法对590例门诊患者齐拉西酮的C/D与性别、年龄、给药剂量及合并用药的影响关系，R2=16.1%，表明本线性模型仅仅解释16.1%的原因，齐拉西酮血药浓度影响因素复杂；影响最大的是给药剂量，其次是性别、合并用药和年龄。本研究进一步探讨了性别、年龄、合并用药的差异对齐拉西酮C/D的影响，结果发现，女性患者的C/D较男性患者高，差异具有统计学意义(P<0.05)。一些研究结果显示，女性患者使用奥氮平[10]、氯氮平[11]等抗精神病药物的血药浓度较男性患者高，可能与女性患者体表面积小、肝脏血流量等因素有关；而男性患者中吸烟比率较高，吸烟能诱导CYP3A4/5代谢酶的活性[12]，使男性患者体内齐拉西酮浓度降低。本研究还发现，未成年组C/D水平较成年组高，差异具有统计学意义(P<0.05)，但由于未成年组和老年组病例数较少，结果仍需增加病例数进一步探讨。未成年人和老年人特殊的生理机能较大程度地影响药物的药动学[13]，容易造成药物蓄积，所以临床在选用药物时宜小剂量开始，定期监测血药浓度，根据治疗药物监测结果调整用药。

本次调查中齐拉西酮合并用药较为普遍，未合并用药组仅占28.31%。齐拉西酮较少引起锥体外系反应、体重增加、泌乳素升高和代谢综合征[14-15]，临床医师通常利用药物的相互协同作用增加治疗疗效[10]，用于难治性精神分裂症；联合抗抑郁和情绪稳定剂治疗分裂性情感障碍和双相情感障碍；也有报道联合齐拉西酮治疗抗精神药物引起的泌乳素升高[16]。本研究发现，尽管合并抗精神病药组的给药剂量较无合并用药组低(P<0.05)，但合并抗精神病药的C/D较无合并用药组高(P<0.05)，合并抗抑郁药组、合并镇静催眠药组、多药合并组的C/D与无合并用药组的差异无统计学意义(P>0.05)，说明合并抗精神病药可能会引起齐拉西酮的血药浓度升高，其原因与抗精神病药物大多数经肝脏CYP3A4酶代谢关系密切。CYP3A4是最丰富的CYP亚型，占肝脏CYP总量的30%，小肠CYP总量的70%，其参与了50%以上的药物的生物转化[17]。CYP3A4与精神科药物的代谢清除有着密切的关系[8,18]，主要经CYP3A4代谢的有抗精神病药(齐拉西酮、氟哌啶醇、氯氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)，抗抑郁药物(三环类、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、米氮平等)，情绪稳定剂(卡马西平)和镇静催眠药(阿普唑仑、咪达唑仑、三唑仑、佐匹克隆等)。齐拉西酮主要经CYP3A4代谢清除，合并经CYP3A4代谢的药物可能会产生相互竞争抑制而引起血药浓度升高。丙戊酸与碳酸锂不经过CYP3A4代谢或较少引起CYP3A4酶活性的变化[19]，本研究也发现合并情绪稳定剂组与无合并用药组的C/D差异无统计学意义(P>0.05)。药物在体内药动学是一个复杂的过程，合并用药可能会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，引起药物体内蓄积导致不良反应发生，或降低药物的体内浓度而影响药物的疗效。临床应根据实际，选择合适的药物，尽量减少合并用药。

综上所述，齐拉西酮血药浓度个体间差异较大，影响因素复杂，性别、年龄及合并用药均可影响体内血药浓度；临床应减少合并用药，监测血药浓度，实现用药个体化；药师应加强患者用药教育，保障临床合理安全用药。