寻常痤疮发病机制相关信号通路的研究进展

汤红燕，肖 斌，刘 鑫，杨桂兰

1兰州大学第二医院皮肤科，兰州 730000 2南方医科大学深圳医院皮肤科，广东深圳 518000

寻常痤疮是一种毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性疾病，好发年龄为10～20岁，皮损主要发生于面部(99%)、背部(60%)和胸部(15%)，表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿等多形性炎症性皮损，预后遗留多种多样的瘢痕，对患者情绪、日常活动、社交活动、学习/工作和人际关系有显著影响[1]。发病涉及遗传、皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管异常角化、皮脂腺滤泡中痤疮丙酸杆菌定植、炎症反应等多种因素[2]，其中皮脂生成、炎症反应是主要环节。近年研究显示Wnt/β-连环蛋白信号通路、磷酸肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路、腺苷酸活化蛋白激酶途径和核转录因子-кB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)途径参与了痤疮的发病机制[3]。本文主要综述寻常痤疮与相关信号通路的关系。

炎症介导信号通路

皮脂腺产生炎症因子和抗菌肽，在痤疮皮损的形成和加重中发挥重要作用[4]。胰岛素样生长因子1(insulin growth factor 1，IGF1)已被证明可以上调包括皮脂细胞在内的各种细胞的炎症细胞因子。痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes，P.acnes)是一种革兰阳性厌氧菌，通过与Toll样受体(Toll like receptors，TLR)结合激活炎症通路，刺激角质形成细胞、皮脂细胞和巨噬细胞产生促炎细胞因子，从而参与炎症性痤疮的发病机制。P.acnes也可刺激人外周血单核细胞和巨噬细胞产生促炎细胞因子、白细胞介素(interleukin，IL)- 1、IL- 8和肿瘤坏死因子-α，进而上述细胞因子与表皮、毛囊和皮脂腺内相应受体结合，参与炎症反应。NF-κB通路和MAPK/细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular-signal-regulated kinase，ERK)级联被认为是调节促炎分子产生的两种主要机制，它们是慢性炎症反应的重要因素。NF-κB和MAPK途径都与P.acnes诱导的炎性细胞因子合成有关。P.acnes结合角质形成细胞、皮脂腺细胞和树突细胞上的TLR，激活转录因子和磷酸激酶如NF-κB和MAPK的信号级联反应。烟酰胺通过抑制MAPK和NF-κB通路的磷酸化下调IL- 8(对中性粒细胞有趋化作用)基因的表达和IL- 8蛋白的产生，发挥抗炎症作用。TLR2识别P.acnes后激活p38 MAPKs和ERK/MAPKs[5]，促进痤疮炎性病变中IL- 1α、IL- 6和IL- 8等炎性细胞因子的产生，可导致免疫细胞如中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的活化。正常成年人的皮肤含有大约200亿个T细胞，这些细胞在皮肤炎症性疾病中发挥重要作用。叉头状转录因子O亚家族蛋白(forkhead box O，FoxO)是PI3K通路的靶点，在T细胞增殖和凋亡中发挥关键作用[6]。在痤疮患者的皮脂腺活检中，在正常的毛囊漏斗周围检测到规律的T细胞转运，在炎性毛囊周围转运的T细胞显著增加。因此T细胞可导致痤疮炎症反应[7]。包括T细胞在内的多种细胞类型上均表达IGF1受体和胰岛素受体。IGF1和胰岛素刺激后皮脂腺细胞可分泌因子诱导T细胞PI3K通路，减少T细胞增殖，反映了皮脂腺基底细胞的自我保护机制[8]。有报道神经递质P物质和二氢睾酮等因素在皮脂腺细胞炎症因子的调节中发挥关键作用[9]。

皮脂分泌信号通路

皮脂腺是人体皮肤类固醇合成的主要部位。雄激素受体(androgen receptor，AR)是类固醇受体家族相对分子质量为110 000的成员，刺激皮脂腺细胞增殖和分化。痤疮是雄激素介导的皮肤疾病中最典型的例子，皮脂腺包含了雄激素合成和代谢的所有必需酶[10]。有人认为血糖负荷值较高的饮食会导致高胰岛素血症，从而引起内分泌反应，促进雄激素合成，当雄激素与定位于细胞核AR结合后，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的磷酸化增加。mTOR形成雷帕霉素靶蛋白复合物1的催化核心，通过激活甾醇应答元件结合蛋白1(sterol response element binding protein- 1，SREBP- 1)促进脂肪生成。IGF1对皮肤中的雄激素调节具有直接影响，并通过激活5α-还原酶和AR增强雄激素信号传导。Wnt/β-连环蛋白信号通路是脂肪形成的负调控信号通路，雄激素负调控内源性Wnt/β-连环蛋白信号通路，促进脂肪细胞的增殖、分化后表达高水平的核AR，从而使皮脂分泌过多[11]。Kucharska等[12]报道进食牛奶与血浆IGF1水平升高呈正相关。IGF1可增加肾上腺对促肾上腺皮质激素的敏感性，诱导参与肾上腺雄激素生物合成的关键酶的表达和活性，还可刺激卵巢和睾丸组织中雄激素的合成，抑制肝脏中性激素结合球蛋白的合成，从而提高雄激素的生物利用度。牛奶中富含二氢睾酮的前体，这些化合物在皮脂腺细胞内经5-α还原酶催化后转化为生物活性更高的二氢睾酮，二氢睾酮与皮脂腺细胞内的特异性AR结合，它们通过刺激皮脂的产生使其分泌增多，造成皮脂腺及毛囊周围炎性反应，诱导痤疮发病[13]。有研究提示NF-κB信号通路转导IGF1信号，导致培养的皮脂腺细胞中炎症生物标志物增加，IGF1通过PI3K/蛋白激酶 B信号通路上调SREBP- 1的表达，增加皮脂腺细胞的脂肪生成[14]。Mirdamadi等[15]报道，血清中的IGF1和胰岛素通过激活皮脂腺SZ95脂肪细胞PI3K/蛋白激酶 B通路导致FoxO1向细胞质转移，从而降低FoxO1转录活性，诱导皮脂腺SZ95细胞的脂质积累，参与痤疮的发病。

综上，寻常痤疮病因复杂，虽然确切的发病机制尚不清楚，但近年研究相关信号通路为痤疮的治疗提供了新的机遇，而且信号通路作用错综复杂，目前研究处于基础实验阶段，需进一步通过大量实验结果探索临床治疗成效。