中药使用时机对重症新型冠状病毒肺炎的治疗效果及预后的影响

张 安，李延萍，邱 敏，刘华宝，陈中沛，万 鹏，陶 杨，王 辉，魏大荣，李群堂，秦娅蓝

1重庆医科大学附属第二医院重症医学科，重庆 400010 2重庆市中医院风湿科，重庆 400021 3重庆市中医院肿瘤科，重庆 400021 4重庆市中医院肝病科，重庆 400021 5重庆市中医院内分泌科，重庆 400021 重庆市北碚区中医院 6脾胃病科 7肺病科，重庆 400700 8重庆市三峡中心医院中医科，重庆 404100 9重庆市中医院治未病中心，重庆 400021

自2019年12月以来，2019新型冠状病毒[又称严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus- 2，SARS-CoV- 2)]在全国各地区甚至全球范围内流行[1- 2]，该病毒侵袭人肺泡上皮细胞引起严重呼吸道疾病，称为新型冠状病毒肺炎[又称2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID- 19)][3]，目前尚无治疗该病的特效药。已有报道中药对重症COVID- 19的治疗有积极作用[4- 5]，但目前少有研究提及中医药治疗切入时机对COVID- 19患者临床疗效及预后的影响。本研究通过回顾性分析中西医结合治疗64例重症(重型和危重型)COVID- 19患者的临床资料，探索中药最佳使用时机和对重症COVID- 19的治疗效果及预后的影响。

资料和方法

资料收集收集2020年1月20日至3月11日重庆市收治的大部分确诊COVID- 19重症(重型和危重型)病例资料。在电子病历系统提取所有患者流行病学史、人口学资料、临床资料(既往史、临床症状、氧疗方式、住院时间、住ICU时间、核酸转阴时间、临床转归)、实验室检查、影像学检查等资料。

纳入标准18岁以上成年人；确诊为COVID- 19且临床分型为重型或危重型；治疗过程中联合中医药治疗，确诊为COVID- 19后3 d以内(包括第3天)和7 d以后(包括第7天)服用中药患者；连续规律服用中药时间超过3 d。

COVID- 19诊断符合国家卫生健康委员会颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第三版)[6]及随后更新的各版诊疗方案(以下均简称《诊疗方案》)。重型：成人符合下列任何一条：(1)出现气促，呼吸频率≥30 次/min；(2)静息状态下，指氧饱和度≤93%；(3)动脉血氧分压/吸氧浓度≤ 300 mmHg(1 mmHg=O.133 kPa)。危重型：符合以下情况之一者：(1)出现呼吸衰竭，且需要机械通气；(2)出现休克；(3)合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。

排除标准孕产妇；不规律服用、连续服用中药时间小于3 d及未服用中药患者。

分组在首次诊断为重型/危重型COVID- 19后，3 d以内(包括第3天)开始服用中药患者为早期干预组；在首次诊断为重型/危重型COVID- 19后，7 d以后(包括第7天)开始服用中药患者为晚期干预组。

实验室检查所有患者经咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性确诊，住院期间复查咽拭子核酸检测，连续两次(间隔24 h)阴性提示核酸转阴；诊断为重型/危重型COVID- 19当天记为Day1，完善血常规、淋巴细胞分类、降钙素原、C反应蛋白、肝肾功能、心肌酶谱、血浆D-二聚体检查及胸部CT检查；住院期间根据病情随访上述检查，回顾病历记录Day1(D1)、Day7(D7)、Day14(D14)上述检测结果(如当日没有相应的检验与检查，则选择3 d内时间最接近的一次结果)，随访终点为患者出院(好转或治愈)或死亡。

治疗方案

西医治疗：所有入组患者均按照国家卫生健康委员会发布的《诊疗方案》[6]及《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案》(试行第二版)[7]进行治疗，根据病情予以抗病毒、抗感染、免疫球蛋白、免疫调节及对症支持治疗。

中医治疗：市级中医专家组在国家版治疗方案的基础上，结合重庆临床实践，讨论确定每例重症患者的个性化中药汤剂处方。最常使用的方剂包括麻杏石甘汤、升降散、《千金》苇茎汤、大陷胸丸、大柴胡汤、小柴胡汤、泽漆汤、茯苓四逆汤、四神煎等，既遵循相对稳定的治疗大法，也随证灵活化裁。

结 果

一般情况共筛选75例重症COVID- 19患者，其中4例从未予以中药治疗，根据排除标准剔除，7例开始服用中药时间在诊断重症COVID- 19后第4～6天，不符合纳入标准，予以剔除，最终纳入64例研究对象。男性36例(56.3%)、女性28例(43.7%)，平均年龄(59.7±1.8)岁。早期干预组共41例，男性24例(58.5%)、女性17例(41.5%)，平均年龄(57.4±2.3)岁。晚期干预组共23例，男性12例(52.2%)、女性11例(47.8%)，平均年龄(63.9±2.4)岁。共有危重型患者25例(39.1%)，早期干预组15例(36.6%)、晚期干预组10例(43.5%)；重型患者共有39例(60.9%)，早期干预组26例(63.4%)、晚期干预组13例(56.5%)。

入组患者中17例(26.6%)合并糖尿病，11例(17.2%)合并高血压，6例(9.4%)合并心血管疾病，4例(6.3%)合并慢性阻塞性肺疾病，1例(1.6%)合并病毒性肝炎，2例(3.1%)合并恶性肿瘤，1例(1.6%)合并脑血管意外，1例(1.6%)合并慢性肾病，另有12例(18.8%)合并其他疾病。7例(10.9%)患者同时合并两种基础疾病，其中早期干预组3例(7.3%)、晚期干预组4例(17.4%)；3例(4.7%)患者同时合并至少3种疾病，早期干预组1例(2.4%)、晚期干预组2例(8.7%)。患者主要有发热(47例，73.4%)、咳嗽(52例，81.3%)、咳痰(24例，37.5%)、气促(36例，56.3%)、肌痛乏力(18例，28.1%)、头痛(8例，12.5%)、腹泻(7例，10.9%)等症状，其中发热、咳嗽为最常见伴随症状，消化道症状如腹泻可见于少数患者。治疗方面，58例(90.6%)患者采用克力芝联合干扰素抗病毒治疗，4例(6.3%)予以克力芝联合干扰素及利巴韦林治疗，1例(1.6%)予以利巴韦林联合干扰素治疗，1例(1.6%)仅予以干扰素。54例(84.4%)予以抗细菌治疗，14例(21.9%)予以抗真菌治疗[早期干预组4例(9.8%)、晚期干预组10例(43.5%)]，40例(62.5%)使用激素，56例(87.5%)使用免疫调节剂(包括胸腺法新或胸腺五肽)，28例(43.8%)予以免疫球蛋白治疗。早期干预组与晚期干预组在合并基础疾病、症状、抗病毒、抗细菌、使用激素、使用免疫调节剂和使用免疫球蛋白方面差异均无统计学意义(P均>0.05)。而在抗真菌药物使用上，晚期干预组使用率高于早期干预组(P=0.003)。入组患者持续使用中药治疗的平均时间为(9.9±0.8)d，早期干预组与晚期干预组相比差异无统计学意义(P=0.993)(表1)。

表1 早期与晚期干预组患者基本情况

早期与晚期干预组诊断为重型/危重型COVID- 19后第1天生化指标比较两组患者诊断为重型/危重型COVID- 19第1天生化指标统计，入组所有病例的降钙素原、C反应蛋白、乳酸脱氢酶、D-二聚体轻度升高，而氧合指数、淋巴细胞、T细胞总数、CD4+T细胞及CD8+T细胞低于正常水平，白细胞、白蛋白、氨基转移酶、肌酐、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶为正常水平。早期干预组淋巴细胞计数低于晚期干预组(P=0.033)，其余生化指标两组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

表2 早期与晚期干预组诊断重型/危重型COVID- 19第1天生化指标比较

早期与晚期干预组诊断为重型/危重型COVID- 19后第7天生化指标比较两组患者诊断为重型/危重型COVID- 19后第7天，两组患者降钙素原、C反应蛋白、乳酸脱氢酶、D-二聚体均较正常值升高，其中乳酸脱氢酶较D1下降(F=18.852，P=0.000)，D-二聚体较D1上升(F=6.815，P=0.010)；早期干预组的降钙素原较晚期干预组更低(P=0.041)。氧合指数、淋巴细胞、T细胞总数、CD4+T细胞及CD8+T细胞仍低于正常水平，但早期干预组氧合指数高于晚期干预组(P=0.003)。其余指标处于正常水平。早期干预组与晚期干预组其余生化指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)(表3)。

表3 早期与晚期干预组诊断重型/危重型COVID- 19第7天指标比较

早期与晚期干预组诊断为重型/危重型COVID- 19后第14天生化指标比较诊断为重型/危重型COVID- 19后第14天，两组患者乳酸脱氢酶较第1天明显下降(F=38.659，P=0.000)，较正常值轻度升高；氧合指数(F=6.203，P=0.014)、T细胞总数(F=5.707，P=0.018)及CD4+T细胞(F=8.834，P=0.004)较第1天升高，但稍低于正常水平。两组患者D-二聚体仍高于正常水平且较第1天升高(F=13.534，P=0.000)。其余指标处于正常水平。早期干预组氧合指数明显高于晚期干预组(P=0.005)；其余指标两组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)(表4)。

表4 早期与晚期干预组诊断重型/危重型COVID- 19第14天指标比较

早期与晚期干预组急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ及序贯器官衰竭评分比较早期干预组与晚期干预组患者急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)及序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)评分在D1差异无统计学意义(P均>0.05)。诊断重型/危重型COVID- 19后第7天，早期干预组APACHE Ⅱ评分及SOFA评分均较晚期干预组低(P=0.006，P=0.004)；诊断重型/危重型COVID- 19后第14天，早期干预组的APACHE Ⅱ 及SOFA评分均明显低于晚期干预组(P=0.002，P=0.008)(表5)。

表5 诊断重型/危重型COVID- 19不同时间点早期干预组和晚期干预组APACHE Ⅱ及SOFA评分比较[M(Q1，Q3)，分]

早期与晚期干预组氧疗方式比较诊断重型/危重型COVID- 19第1天，两组患者主要予以鼻导管吸氧，少数患者予以经鼻高流量吸氧或无创机械通气，无患者予以有创机械通气，氧疗方式两组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。诊断重型/危重型COVID- 19后第7天，早期干预组与晚期干预组相比氧疗方式差异均无统计学意义(P均>0.05)。诊断重型/危重型COVID- 19后第14天，晚期干预组有创及无创机械通气患者明显多于早期干预组(P=0.002，P=0.043)，而鼻导管吸氧患者少于早期干预组(P=0.004)(表6)。

表6 诊断重型/危重型COVID- 19不同时间点早期干预组和晚期干预组氧疗方式比较[n(%)]

早期与晚期干预组临床结局比较病毒核酸转阴方面：所有入组患者病毒核酸均在住院期间转阴。早期干预组病毒核酸确诊至转阴间隔时间短于晚期干预组(P=0.001)。插管率比较：早期干预组气管插管率明显低于晚期干预组(P=0.028)。住院时间及住ICU时间比较：早期干预组住院时间及住ICU时间均明显少于晚期干预组(P=0.001，P=0.000)。两组患者病死率比较差异无统计学意义(P=0.291)(表7)。

表7 早期干预组和晚期干预组患者临床结局比较

讨 论

本研究为多中心回顾性研究，共纳入64例患者，男女比例基本持平，总体病死率4.7%，相较于Chen等[8]研究结果，总体死亡率有降低趋势。本研究两组患者年龄、性别、合并基础疾病、初始生化指标、初始APAHE Ⅱ 评分、SOFA评分、治疗方案及氧疗方式差异均无统计学意义，具有可比性。治疗后，相较于晚期干预组，早期干预组明显改善患者氧合，住院时间、住ICU时间及病毒核酸转阴时间更短，插管率更低。

COVID- 19由SARS-CoV- 2引起，病理变化为弥漫性肺泡损伤，主要包括肺泡渗出、肺水肿伴出血以及肺间质纤维化[9- 10]，容易合并急性呼吸窘迫综合征。该病无特异性抗病毒药物，根据《诊疗方案》[6]，治疗上通常予以一般治疗、呼吸支持、抗病毒、抗感染以及中药治疗。林举择等[11]按照经典温病的卫气营血辨证和脏腑辨证的传变规律发展，通过中西医结合治疗1例COVID- 19患者取得良好治疗效果。胡美霖等[12]报道中西医结合成功治疗1例重症COVID- 19患者。这可能与中药对病毒感染后整体紊乱失衡的调节、抑制过度免疫反应、诱导免疫细胞迁移抗病毒、抑制过度炎症反应相关。林桂仪和张莹[13]基础研究证实这一观点：中药处方可通过调节机体免疫功能、降低机体炎症因子水平、增强巨噬细胞吞噬能力改善脓毒症患者预后。

COVID- 19属急性病，中西医均认为及早治疗是关键。西医认为呼吸窘迫、缺氧是重症COVID- 19患者的主要问题，故采用呼吸支持技术改善通气及氧合。中医则将该病归属于“疫病”范畴，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第六版)[14]中，重型COVID- 19有疫毒闭肺、气营两燔两个证型，危重型的证型为内闭外脱，重庆中医专家组在国家版方案的基础上，作了进一步的探索，认为水饮痰浊壅塞于肺是重型COVID- 19患者的核心病机，及时荡涤肺部水饮痰浊，对阻止病情进一步恶化有重要的意义。

综上，本研究显示在诊断重症COVID- 19后3 d内使用中药治疗能显著改善COVID- 19患者氧合及缩短治疗时间，同时明显缩短病毒核酸转阴时间。而在前期数据分析中，笔者将诊断重症COVID- 19后第7天作为时间点分为早期干预组(7 d内)及晚期干预组(7 d后)，结果得出两组在氧合改善、住院时间、住ICU时间上差异无统计学意义。故本研究提出，初次明确诊断为重症COVID- 19后3 d内服用中药可能是中药治疗的最佳切入时机，这对COVID- 19的治疗及疫情的防控有重大意义。

但本研究仍存在不足之处。虽然本研究纳入了重庆市两个最大的集中收治点的病例，其收治患者数量占重庆全部确诊患者的80%以上，具有一定代表性，但总样本量仍有限，需要更大的样本量以减小偏倚。在今后的研究中，希望能扩大研究范围，收集更多中心的病例、更详实的数据，以进一步探讨中医药对COVID- 19的治疗价值。