中医药防治EGFR-TKI不良反应的研究进展∗

文 俊 尹晓然 全建峰△

（1.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000；2.西安交通大学第二附属医院，陕西 西安710004）

肺癌是目前全世界发病率最高的恶性肿瘤，在男性和女性的癌症发病率中分别排名第1和第2位。根据2018年最新的全球肿瘤统计结果显示，全球约有1 819万癌症新增病例以及960万癌症死亡病例，新增的肺癌患者占总发病人数的11.6%，即210万人，其中我国新增肺癌患者约占35%。作为死亡人数最高的恶性肿瘤，共造成177万人死亡［1］。相关数据表明，肺癌的发病率及死亡率还在缓慢上升。因此，肺癌的预防与治疗越来越受到人们的关注。作为肺癌最常见的类型之一，非小细胞肺癌占比约为80%～85%，且于发现时，超过80%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者已为局部晚期（Ⅲa期/Ⅲb期肺癌或Ⅳ期肺癌）。据报道，Ⅲa期/Ⅲb期与Ⅳ期5年生存率分别为8%～16%和1%～4%［2］。尽管发病率逐年上升，但对于肺癌治疗的手段也在不断地完善与更新。目前，对于晚期NSCLC的一线治疗可分为以下3类：1）以驱动基因为基础的靶向治疗；2）无驱动基因下的免疫治疗；3）无以上适应证的患者可选择一线化疗。表皮细胞生长因子受体（EGFR）属跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，它作为一种活化原癌基因的表达产物，以胞内区、跨膜区、胞外区3部分组成。临床常用的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）分为3代，第1代药物为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，2代为阿法替尼，3代为奥希替尼。该类药物是一类经口服用的小分子化合物，其可以进入细胞内，直接作用于EGFR家族受体的胞内区，干扰三磷酸腺苷（ATP）结合，阻断激酶的自身磷酸化，从而阻断异常的信号传导产生抑瘤效果［3］。随着肿瘤分子生物学研究的深入，肺癌靶向治疗不断取得突破。其中EGFR-TKI作为最先问世的靶向抗肿瘤药物之一，由于其较少的不良反应和较高的安全性，避免了恶心、呕吐、脱发和骨髓抑制等传统细胞毒类化疗药物的常见毒性，越来越得到临床的青睐。EGFR-TKIs的临床应用，使得驱动基因阳性的NSCLC患者的生存期显著延长［4］。但随之而来的是较传统化疗药物不同的不良反应，包括皮疹、腹泻、皮肤干燥、药物性肝损伤、间质性肺炎等。这些不良反应的发生会导致靶向治疗药物减量或中断，从而降低抗肿瘤疗效。在应用EGFR-TKIs的同时配合使用中医药可以有效减轻药物不良反应的发生以保证靶向疗程的完整性。二者联合运用，在减轻肺癌患者临床症状，改善患者生活质量，延长总生存期方面具有一定优势。

1 皮 疹

EGFR-TKIs相关性皮疹作为口服该类药物过程中发生率最高的不良反应，大于80%的患者在服药后的10 d内便会出现上述反应［5］。其发生机制主要与EGFR-TKIs影响了皮肤滤泡和滤泡间质细胞的EGFR信号通路有关，细胞生长的抑制和凋亡，黏附、分化增加，迁移减少，并激活炎性反应，从而引起特异性的皮肤毒性反应［6］。由EGFR-TKI引起的常见皮疹模式常表现为丘疹脓疱样疹、黏膜炎症、光敏反应、皮肤干燥和发痒，指甲或甲周皮肤改变，毛发变化和色素沉着。其中，丘疹脓疱样疹最早出现且发病率超过75%［7］。患者的皮疹主要位于皮脂溢出区域，即头部、面部（一般不涉及眶周），躯干上部的“V”形区域。中位出现时间为1～2周，最为频发的时段为在第3至第4周，但很少超过6个月。这种类型皮疹具有形态较为单一，很少形成痤疮和囊肿，通常伴有瘙痒的特征，下肢常常也会受到影响。日晒、同期放射治疗和皮肤保湿不足会导致其症状加重。不论在发病机制和病变特征上与寻常痤疮都存在明显差异。

EGFR-TKIs相关性皮疹属中医内科学中的“药毒疹”范畴。中医学认为，这类疾病的病因病机是患者久病致虚，复感药物之毒，血热内起，时感风、湿、热毒和其他病邪郁于皮肤腠理。加之热毒内蕴，久则化火，灼伤营血，累及脏腑，致使阴液亏耗，阳气浮越于外，继而发病。张誉华等［8］通过比较治疗组（采用自拟养肺消疹方）与对照组（氢化可的松乳膏）两组之间的临床治疗效果，得出自拟养肺消疹方能够有效治疗EGFRITKI相关性皮疹的结论，且效果明显优于对照组（P<0.05）。宋爱英等［9］以泻火解毒、清解肺胃为基本治疗思路，通过对比治疗组31例（加味枇杷清肺饮）与对照组30例（米诺环素胶囊）。结果显示治疗组的疗效优于对照组（P<0.05）。陈碧茵等［10］将87例EGFRI-TKI相关性皮疹患者随机分为治疗组44例和对照组43例。两组均给予炉甘石洗剂局部外涂，针对感染严重者，可加莫匹罗星软膏外用。在此治疗基础上，治疗组增加八宝丹胶囊内服，每次2粒，每日3次，并以4周为1个治疗周期。结果显示治疗组总有效率（86.36%）明显优于对照组（37.21%）。王红岩等［11］使用止痒平肤液对54例既往口服EGFR-TKI后出现皮肤不良反应的患者进行治疗。观察患者皮肤不良反应给药后的变化，皮肤相关症状缓解时间等指标，54例患者的症状缓解周期为1～12 d，平均为6.93 d，中位缓解时间为7 d。与治疗前相比，EGFR-TKIs引起的瘙痒、皮疹、脱屑、痤疮样皮疹等皮肤不良反应均有明显改善（P<0.05）。

2 腹 泻

腹泻作为口服EGFR-TKI过程中另一个常见的不良反应，其发生率仅低于皮疹［12］。其中使用吉非替尼后1～4级的腹泻发生率为57%～67%［13-15］；相对严重的3～4级腹泻发生率为12%～13%；厄洛替尼的腹泻发生率为62%～76%，其中3～4级腹泻发生率为3%～10%［13，16］。TKI相关性腹泻的发生机制目前仍不明确。相关研究表明，TKI类药物直接作用于肠道的黏膜内皮细胞，拮抗黏膜内皮细胞表面的EGFR受体，抑制肠黏膜增殖［17-18］。该类药物导致腹泻时，结肠黏膜通常不发生变化，且相关病变部位多位于小肠，两者之间存在一定相关性。Bowen认为EGFR-TKI抑制肠道上皮细胞中信号转导，造成肠上皮生长、修复能力降低，导致肠黏膜萎缩，进而引发腹泻［19］。一项临床研究通过观察药物对肠上皮细胞的作用，分别用厄洛替尼和吉非替尼给小鼠灌肠后发现小鼠肠壁组织存在炎症细胞浸润、小肠绒毛结构改变等变化，进一步的研究结果认为，内质网应激是EGFR-TKI造成肠上皮损伤的机制［20］。目前大多观点趋向于认为是肠道蠕动变化、结肠隐窝损害、肠道菌群异常等多因素共同作用的结果。

《素问·至真要大论》云“诸湿肿满，皆属于脾”。《医宗必读》主张“无湿不成泄”。脾虚则无法运化水谷精微，水饮久积成痰，郁于脾胃，气机升降失司，清气不得以升，继而下行，浊气不得以降，聚于中焦，清浊不分，泄泻乃生。由此可见，中医认为湿邪是腹泻发生的主要致病因素。有学者认为靶向药物是攻伐之品，药性苦寒，久服伤脾，致使痰湿内生从而导致泄泻，故应以健脾止泻，温阳祛湿为治则［21］。胡洁等［22］通过资料发现EGFR-TKI导致的腹泻是由于脾肾阳虚，应以温补脾肾为基本治疗思路。刘浩等［23］在使用吉非替尼的基础上联合参一胶囊治疗晚期非小细胞肺癌50例，联合用药组的1～4级腹泻发生率为8.16%，明显低于单用吉非替尼组的47.92%；在延长无进展生存期（PFS）和提升生活质量方面也优于西药治疗组。参苓白术颗粒联合EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC均可明显降低腹泻发生率，改善生活质量评分［24］。

3 皮肤干燥及瘙痒

服用EGFR-TKIs的治疗过程中，皮肤干燥的发生率为4%～35%，且多数皮肤干燥始发于治疗的前30 d内。由于EGFR受到抑制，皮肤角质形成细胞的异常增殖、分化及迁移，皮肤的完整性被破坏，表皮更替不能正常进行，从而出现不正常的脱屑或脱皮，严重者出现大面积皮肤剥脱［25］。与丘疹脓疱样疹不同，干燥、脱屑甚至皲裂的不良反应通常可伴随整个疗程。严重者会导致疼痛及继发感染，受累区域通常包括原先的皮疹发病区域及四肢。超过50%的患者伴发局部瘙痒，高龄、异位性体质及既往接受传统化疗的患者发病率高于普通患者。

皮肤干燥瘙痒属中医学里“瘙痒”“血燥”范畴。《素问·经脉别论》有“肺朝百脉，输精于皮毛”“肺主皮毛”的观点。皮毛的正常有赖于肺气的宣发，肺癌相关靶向药物会导致肺络受损，肺气失宣，病邪由气入营，自内而外，发病于皮肤腠理，毛窍不和，加之阴虚燥热，外感毒邪贼风，皮肤干燥、瘙痒由此而发。故有医者认为，此类疾病的辨证施治应从“治肺”的角度入手，以宣肺解表，清热滋阴为主要的治疗思路，选择归经为“肺经”的药物，如桑叶、枇杷叶、桔梗、玉竹、黄芩等，常能取得良好的效果［26］。纯中药萃取的止痒平肤液在一项经多中心、随机对照的临床试验中显示治疗皮肤干燥、瘙痒的疗效明显优于标准治疗，疗效和安全性可靠［27］。中药制剂养肤霜外用治疗20例表皮生长因子受体抑制剂治疗相关的皮肤干燥患者，总有效率为55%，明显优于尿素软膏对照组［28］。滋燥养肤霜在皮肤干燥、脱眉、脱皮及皮肤皲裂方面疗效显著，症状改善时间2～7 d，平均（4.80±1.54）d，中位时间为5 d［29］。

4 药物性肝损伤

在非小细胞肺癌的治疗中，EGFR-TKIs的应用有效地避免了传统化疗药物的毒性，但也带来了新的毒性。由于EGFR-TKI主要经由肝脏代谢，因此其诱发的药物性肝损伤（DILI）逐渐受到重视。由这些药物引起的肝损伤机制尚未完全阐明，相关研究表明DILI的发生机制与细胞色素P450酶（CYP450）代谢被活化、胆汁淤积和胆管损伤、细胞内钙稳态失衡，线粒体损伤，细胞凋亡等相关。有学者认为TKI药物的肝毒性与其活性代谢物的代谢有关，后者可能通过干扰细胞分子来影响细胞的功能和死亡［30］。自身免疫激活也是TKI引起肝毒性的一种机制。国外研究人员Teo YL［31］从 3 269 篇有关 EGFR-TKIs靶向治疗的文章中选出含有对照组的12项研究进行荟萃分析。分析显示，服用此类药物会导致患者肝毒性风险显著增加，主要表现为谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（GOT）及总胆红素（TBIL）的异常升高。EGFR-TKI的使用过程中发生3级及以上肝损害的概率分别上升了2倍和4倍。一项回顾性研究发现厄洛替尼所致的肝损害发生率明显低于吉非替尼［32］，厄洛替尼Ⅲ/Ⅳ期临床试验中3级以上肝损害发生率≤8%，尽管小于后者，但明显高于传统化疗组。对于大多数药物诱发的肝损伤，目前缺乏特异性的治疗药物和个体化的治疗手段，在发生后第一时间停止给药是目前唯一有效的方法。

通过分析有关的临床报道和试验可以看出，中医药治疗DILI具有一定潜力。药物性肝损伤在中医学中没有特定的病名记载，其临床症状通常会表现出胁痛、右胁肋部肿块、黄疸、腹水等。依据其临床表现，可以归入中医“胁痛”“癥积”“黄疸”“鼓胀”等范畴。中医内科学认为，药毒、酒毒及外感疫毒是该病的主要致病因素。李保义等［33］应用茵陈蒿汤化裁治疗65例DILI患者，发现其能显著提升DILI的临床治愈率。此外，茵陈蒿汤的应用还可调节DILI患者的免疫功能，抑制促炎细胞因子IFN-γ的表达。黄智芬等［34］通过研究茵陈蒿汤治疗DILI的机制，发现该方能减轻肝细胞炎症，加快肝内胆管毛细血管血液流动性，增强胆汁分泌和流动，改善肝脏微循环，减少肠道毒素吸入，增加胆红素排泄。王爱华等［35］自拟栀子豉汤加味能有效减轻抗结核药物引起的肝损害。另有试验证明芍药甘草汤中富含的白芍总苷、甘草甜素、甘草酸等成分具有保肝降酶，解毒抗炎，抗肝纤维化作用，可以显著缓解肝细胞变性和坏死［36］。

5 间质性肺炎

间质性肺炎（ILD）是以吸入有害物质、微生物感染、部分化学药物的不良反应、癌性淋巴管炎及各种原因形成的肺水肿导致的一种呼吸系统疾病。以上因素使肺的间质组织发生炎症，以肺泡炎、弥漫性肺实质、间质纤维样改变为基本的病理变化。相关流行病学调查归纳了2 300名接受吉非替尼治疗的患者的临床资料，结果表明日本人群间质性肺炎的发病率为2.0%，美国为0.3%，其中约1/3的患者死于间质性肺炎［37］。高龄、功能状态评分低、既往接受过放疗、有吸烟史和心血管病史的患者发病率明显高于普通人群。关于EGFR-TKIs引起间质性肺炎的机制尚不明确，目前以药物直接在肺内代谢造成肺毒性损害和药物引起的免疫反应两种假说受到多数学者认可。表皮生长因子（EGF）可以有效调节气道上皮的更新与修复，它依靠抑制肺泡巨噬细胞的趋化性来调控炎性反应和免疫反应的发生发展。EGFR-TKIs与EGFR结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR，选择性抑制EG⁃FR酪氨酸激酶活性，阻断EGFR信号传导系统，将位于下游的ras-raf-MAPK系统功能封闭，从而阻断EGF诱导的体外肿瘤细胞的生长，促进凋亡，同时抗血管生成。EGFR-TKI对EGFR酪氨酸激酶的抑制作用加重了肺部损伤，它在抑制肿瘤组织EGFR活性的同时，也抑制气管上皮细胞的生长，抑制其损伤的修复，并使免疫炎症反应失控，这可能是导致急性间质性肺炎的原因之一［38］。使用EGFR-TKI后引起的间质性肺炎在临床上相对少见，但因其发生后的致死率高，治疗手段相对单一，药物的成分比较固定，缺乏考虑患者间的个体差异，通常难以达到理想疗效。

临床上不乏运用中医药治疗间质性肺炎的案例。间质性肺炎属于中医学中“肺痹”“肺痿”的范畴，《素问·痹论》中指出“皮痹不已，复感于邪……淫气喘息，痹聚在肺”。本病病位在肺，随着疾病的发展可累及于肾，临床上可表现出咳嗽气喘、痰黏口渴等症状。病机上以肺肾气虚为本，瘀热互结为标，本虚而标实，合而发之。有学者［39］认为血的运行及生成与间质性肺炎发生发展有着密切的联系，从血虚、血瘀、血热等多角度阐述了本病的发病机理，通过活血、补血、清热凉血以及止血类药物的运用，在治疗ILD方面得到较好的疗效。李宁［40］采用祛瘀化痰通络的治疗原则，将60例间质性肺病（痰瘀阻肺证）患者随机分为治疗组和对照组，治疗组口服自拟方间质通络饮；对照组30例患者接受激素治疗治疗。结果治疗组总有效率为83.33%，对照组总有效率为60%，明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。沈越［41］将88例间质性肺炎患者分为两组，对照组采用常规激素、抗生素及止咳化痰等对症治疗；在对照组的基础上，治疗组加用补肺益气、活血化痰的中药并依据患者临床症状辅以化痰、降气及滋阴的中药；两组均以10 d为1个治疗周期。比较两组疗效后发现，治疗组44例患者均有不同程度的改善，总有效率为100%，明显高于对照组84.1%，且治疗组在肺功能改善方面有一定优势。尤建良［42］认为EG⁃FR-TKIs导致间质性肺炎的病机是热毒伤肺，治疗上应以沙参、玄参、川贝母、黄芩、桑皮、金荞麦等滋阴药物为主，咯血者可另加仙鹤草、白及、花蕊石、三七等滋阴润肺。

6 结 语

随着NSCLC相关靶向药物的不断更新和应用，相关不良反应的预防和治疗受到越来越多的关注。中医药对于减轻和改善其毒副作用的效果是值得肯定的。中西医结合研究使得不良反应对患者的影响进一步减轻，为患者良好预后带来了希望。目前仍有以下两方面的问题有待解决：1）中医药对于EGFR-TKIs使用过程中发生的各种形式的不良反应没有针对性的标准治疗方案；2）中医药对EGFR-TKIs相关不良反应虽具有一定疗效，但仍需大样本随机对照试验增加其说服力。