冠状动脉旁路移植术后静脉桥的衰败机制与通畅率改进措施的进展

田美策、王现强综述，胡盛寿审校

冠状动脉旁路移植术（CABG）仍是治疗多支病变的冠状动脉粥样硬化性心脏病的标准术式[1]，自1966 年Favaloro 医生首次成功采用大隐静脉完成CABG 以来[2]，大隐静脉一直是CABG 最常用血管材料之一，目前仍在全世界80%的CABG 中被采用[3]。但是相比于乳内动脉优异的远期通畅率，大隐静脉血管移植物的通畅率却并不理想。文献报道CABG 术后1 年堵塞率为15%～30%，10 年堵塞率甚至高达50%[4]，因此寻求大隐静脉理想替代血管的全动脉化搭桥、双乳内动脉搭桥手术逐渐成为新的研究热点，但是大隐静脉作为最常使用的旁路材料的地位仍无法替代，因此探讨如何提高大隐静脉血管移植物的通畅率仍有重要的价值。

1 静脉桥血管堵塞的可能机制

和人体其他血管构成一样，大隐静脉的血管壁也由三层组成：内膜、中膜以及外膜。其中内膜与中膜由内弹力层分隔开来，在大隐静脉中，内膜形成特定的皱褶，如果有局部新生内膜增生，胶原和平滑肌可能使内膜增厚。以上现象仅仅是在正常的大隐静脉中才能观察到，在CABG 中，传统的大隐静脉获取方式需要对静脉进行被动注水扩张，静脉内压力远远超过其10 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）左右的基础水平，上述皱褶状的内膜将产生变形。大隐静脉中膜与外膜则由外弹力层分隔，静脉外膜中含有微血管网络，又称滋养血管，这部分细小血管可穿透中膜直达管腔。

传统的大隐静脉获取过程中，静脉全层都会受到不同程度的损伤。在静脉注水扩张时，管腔内压力可达70 mmHg[5]，显微镜下可观察到静脉内皮明显受损，管腔被动扩张还会引起静脉中膜平滑肌细胞的过度牵张，使大隐静脉管壁变薄[4]，在此期间，管壁的滋养血管也同时被破坏[6]。外膜的损伤亦难以幸免（传统的获取静脉方式需将大隐静脉外膜完全剥离），并进一步加重了滋养血管的损伤，导致微小的血管断裂、堵塞，目前已在动物实验中观察到静脉外膜的去除会导致内膜过度增生以及粥样硬化[7-8]，两种机制均与静脉桥的堵塞相关。

传统大隐静脉获取方式必然遗留较长的下肢切口及术后疼痛，并伴有相应的并发症[9]，应用内窥镜微创获取大隐静脉，理论上可使患者免于长切口之苦[10]，但是Lopes 等[11]根据对PREVENT IV 研究中纳入的3 000 例患者的分析，比较了内窥镜与传统方式获取大隐静脉的效果差异，结果显示内窥镜组在术后12 个月的静脉桥再狭窄率明显高于传统组（46.7% vs 38.0%，P<0.001），内镜组术后3 年的死亡率、心肌梗死、以及再次血运重建率也明显提高（20.2% vs 17.4%，P=0.04）。Williams 等[12]研究认为造成该结果的生物学机制可能源于内镜下获取时对静脉的触碰创伤更甚于传统方式，以及皮下隧道加压时静脉血流瘀滞等因素。

Dashwood 等[4]的研究发现，传统的大隐静脉获取方式中，对静脉周围组织的剥离及注水扩张破坏了静脉内膜及外膜完整性，会导致内皮一氧化氮合成酶水平（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）明显下降及eNOS 酶活性降低，而已有其他研究揭示一氧化氮的减少可能与静脉桥的堵塞及血小板聚集有相关性[13-14]。Angelini 等[15]在1987 年就已对大隐静脉中膜结构的破坏进行了研究，发现用等渗盐水及自体动脉血进行压力扩张后，可检测到腺苷三磷酸（ATP）浓度以及ATP 与腺苷二磷酸（ADP）的比值显著降低，该现象在150 mmHg 的压力下并不显著，但是压力升至300～600 mmHg 后观测到ATP 浓度及ATP/ADP 比值的迅速降低，中膜的损伤可继而引起局部炎性细胞聚集，加速静脉桥的脂质沉积和粥样硬化，并最终引起静脉桥的衰败[16-17]。

总之，引起术后近远期静脉血管移植物堵塞的机制有诸多方面，相关的研究结论也不断发表，但是最终都可归因到大隐静脉本身的结构劣势及静脉的获取方式。

2 提高静脉桥血管通畅率的方法和技术

2.1 “不接触”（No-Touch）方式获取大隐静脉

大隐静脉的传统获取方式需要剥离静脉外膜和进行注水扩张，如前所述，静脉壁全层的完整性因此受到破坏。更需要注意的是，在剥离外膜的过程中，大隐静脉不可避免地会发生血管痉挛，因而不得不在血管吻合操作前采用注水扩张的形式扩大血管内径，从而获得满意的冠状动脉重建后血流量。1994 年，瑞典Örebro 医学中心的Souza 医生根据既往的观察结果及文献资料，采用“No-Touch”方式获取大隐静脉，即在获取大隐静脉时，保留了周围的部分脂肪组织作为缓冲区域，避免静脉壁的直接暴露和接触，使得静脉不会发生痉挛，而且后续不对静脉进行注水扩张[18]。Dashwood 等[4]通过组织学观察发现，采用No-Touch 技术有助于在获取静脉过程中维持血管内膜和外膜的完整性，明显减少了血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖[19]以及p38 丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK），p38-MAPK 的磷酸化过程，后者则是参与静脉桥堵塞关键因子[20]。自2001 年开始，Souza 及其同事开展了比较No-Touch方法与传统的大隐静脉获取方式的随机对照研究，根据冠状动脉造影结果，随访1.5 年（n=46）No-Touch 方法与传统方式获取的大隐静脉桥通畅率分别为95.4%、88.9%[21]，8.5 年（n=37）分别为90%、76%[22]，16 年（n=27）则为83%、64%[23]，显示该方法明显有助于提高静脉桥的远期通畅率，但研究局限性在于单中心、且样本量非常有限。即便如此，No-Touch 技术对静脉桥远期通畅率的积极作用还是得到了一定认可，Taggart 等[24]认为这种静脉获取技术远期可以达到与乳内动脉桥血管相媲美的通畅率，2014 年的欧洲心脏病学会（ESC）心肌血运重建指南中也提到，如果采用开放切口获取大隐静脉，No-Touch 技术可能有助于减少血管损伤并提高远期通畅率[25]。需要说明的是，由于No-Touch 技术需要切除一定量的静脉周围组织，因此无法保留伴行的隐神经，切口产生的皮瓣也会略大于传统获取方式，但目前尚未发现该技术会导致切口缝合、愈合困难或严重的术后下肢感觉障碍[26]。总之，No-Touch 静脉获取技术对静脉桥的远期通畅率影响还需要更大规模的多中心临床试验证实。

2.2 静脉保存液的影响

影响大隐静脉桥远期通畅率的因素除了获取方式本身之外，术中静脉桥血管的储存液也是影响远期衰败的因素，世界范围内的CABG 手术使用的静脉保存液呈多样化，包括生理盐水、自体血、含有抗氧化剂和大分子等的缓冲盐溶液，以及仿照细胞内液成分配制的离子溶液等[27]。而关于静脉保存液的临床研究为数甚少，大多停留在体外实验和动物模型水平，导致目前在保存液种类的选择及使用上仍然缺乏相应的共识。Tsakok 等[28]通过对既往静脉保存液的文献荟萃分析发现，目前的体外及体内实验结果均验证了生理盐水保存液对静脉内膜的损伤及最终引起的静脉桥衰败，但是对于生理盐水与自体血保存液的孰优孰劣仍存争议。Harskamp 等[27]观察并分析了PREVENT IV 研究纳入的3 014 例接受CABG 的患者术中静脉保存方式，即生理盐水、缓冲盐溶液和自体血保存液。结果发现，术后1 年随访时，无论是患者水平还是移植物水平的移植物衰败（vein graft failure，VGF）率，缓冲盐溶液均明显低于生理盐水保存液（患者水平，35.2% vs 46.1%，P<0.001；移植物水平，19.3% vs 27.0%，P<0.001），同时缓冲盐溶液的VGF 率也明显低于自体血保存液（患者水平，35.2% vs 44.0%，P=0.001；移植物水平，19.3% vs 27.0%，P<0.001），生理盐水与自体血保存液间的VGF 率则无显著差别。术后5 年随访发现，应用缓冲盐溶液与生理盐水和自体血的患者在全因死亡、心肌梗死以及再次血运重建的发生率上均无显著差别。总之，目前的研究结论足以说明静脉保存液的确能够影响桥血管远期通畅率，但是仍然需要开展相应的随机对照研究，以便对目前多种术中静脉保存方案加以甄选。

2.3 静脉外支架

自然状态下，大隐静脉的血管腔内是低压环境，CABG 中将大隐静脉吻合至高压的动脉系统后，静脉管壁所受压力明显增加而发生扩张，进而促使血管平滑肌分裂因子的表达增加，导致静脉内膜增生变厚[29]，该过程被认为是加速静脉移植血管衰败的主要因素之一[30]。该机制的发现促使了静脉外支架的研制。最初的静脉外支架是一种涤纶管道，用于包裹在静脉移植血管的外部。Izzat 等[31]开展的动物实验结果发现，血管吻合4 周后该支架可将静脉内膜、中膜增生及管壁增厚的过程降低70%，然而Murphy 等[32]对17 例接受该外支架置入的患者研究发现，随访6～19 个月后，冠状动脉造影发现所有使用外支架的桥血管都发生了闭塞，分析可能是涤纶外支架本身的材质强度不够以及设计缺陷导致静脉移植物易发生扭曲所致。基于此诞生的合金支架目前似乎成为良好的选择，目前已在欧洲上市的VGS FLUENT 钴铬合金支架改良了其他静脉外支架的缺陷，具备良好的轴向与径向弹性，可较为理想地根据静脉桥的管径与长度进行调节[24]。Taggart 等[33]针对该支架开展了VEST 系列随机对照研究，在29例患者（43 支静脉桥）随访1 年的冠状动脉造影提示支架组与对照组大隐静脉桥衰败率分别为30%和28.2%，二者无统计学差异，但通过血管内超声发现支架组内膜增生程度显著低于对照组。最新发布的4.5 年随访结果显示外支架组静脉桥通畅率78.9%（n=19），无支架组则为50.5%（n=28），初步显示出外支架的优势。该研究样本量小，结果尚不足以证实该类合金静脉外支架对静脉桥远期通畅率的改善作用，但VEST 系列研究仍在继续并已经扩大样本量，希冀通过更长时间的随访后得出结论。

3 总结

归因于大隐静脉本身的结构以及获取时的损伤，CABG 中的静脉桥血管难以获得和动脉旁路材料相同的远期通畅率，目前已有尝试通过改进获取方式（如No-Touch）、静脉保存液体以及静脉外支架方式，临床小样本的研究已证实了提升静脉桥远期通畅率的结果，但尚需要更多大样本随机对照长期研究的支持。