肽受体放射性核素治疗在胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗中的研究进展*

王亚杰 董康迪 综述 李乐平 审校

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是相对罕见的肿瘤，具有神经内分泌标志物，可能与激素分泌相关。NEN的临床特征和生物学行为具有不典型性。尽管其生存率相对较高，而发病率却逐年上升［1-2］。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）主要发生在消化道和胰腺，根据肿瘤产生的代谢产物或激素（如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等）能否引起相应的临床症状，分为功能性NEN和无功能性NEN［3］。世界卫生组织（WHO）最新消化道肿瘤分类共识［4］中，依据Ki-67指数和核分裂象，将GEP-NEN分为高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），其中NET包括G1、G2、G3级，而NEC则包括大细胞NEC和小细胞NEC。

早期GEP-NEN可行手术治疗，而晚期NEN患者往往因肿瘤体积增大侵犯周围血管和转移失去手术机会，考虑系统化疗、靶向治疗、生长抑素治疗等方法［5］。近年一些单中心临床研究中，一种特殊的靶向放射性治疗，即肽受体放射性核素治疗（peptide re⁃ceptor radionuclide therapy，PRRT）表现了较好的效果和较高的安全性，被认为是不可切除或转移性NEN的一种可选择的治疗方法，受到越来越多的关注。本文结合国内外相关临床研究，对PRRT 的原理、临床应用、未来展望进行综述。

1 PRRT治疗GEP-NEN的原理

放射性核素标记的生长抑素类似物与NEN细胞表面过表达的生长抑素受体（somatostatin receptors，SSTR）结合，将放射性药物导入肿瘤细胞，放射性核素可在肿瘤细胞内不断累积并维持一定的浓度，达到杀灭肿瘤细胞的目的［6］。自PRRT 问世，共有3 代放射性核素用于临床研究和治疗。第一代的放射性核素铟（111In）尽管可缓解部分临床症状，但由于其物理性质不理想，基本不再使用。目前，常用放射性核素主要有90钇（90Y）和177镥（177Lu）两种。放射性核素通过螯合剂与生长抑素类似物结合［7］。

2 PRRT的临床应用

2.1 PRRT的临床疗效及优势

药物Lutetium Lu177Dotatate（177Lu-dotatate）分别在2017年和2018年于欧洲和美国获得批准，用于SSTR表达阳性的GEP-NEN成年患者［8］，这主要得益于NETTER-1 的Ⅲ期临床试验的证据支持，这也是PRRT的第一个Ⅲ期多中心随机对照研究［9］。该研究共纳入229 例SSTR 表达阳性的转移性中肠NEN 患者。患者随机分为研究组（n=116）和对照组（n=113）：研究组患者接受4 个周期的177Lu-dotatate 治疗（单次剂量为7.4 Gy，8周为1个周期），同时给予患者单次剂量30 mg的长效奥曲肽；对照组患者仅接受高剂量长效奥曲肽治疗（单次剂量60 mg，4 周为1 个周期）。结果显示，研究组患者20个月无进展生存（pro⁃gression-free survival，PFS）率为65.2%，对照组为10.8%。177Lu-dotatate 与长效奥曲肽治疗转移性中肠NEN对比，疾病进展或死亡的危险比为0.21。研究组和对照组客观缓解率分别为18%和3%，死亡数分别为14例和26例。这表明接受177Lu-dotatate治疗疾病进展的转移性中肠NEN的疗效好于单纯使用长效奥曲肽。NETTER-2 临床试验将继续验证PRRT 疗效，其主要指标是高增殖率肿瘤（G2 和G3 级）患者的PFS，纳入222 例来自于美国、加拿大、欧洲、巴西、中国和韩国等国家的患者。一项Meta 分析［10］对177Lu-DOTATATE 的PRRT 与依维莫司治疗晚期胰腺NEN进行对比，结果显示，177Lu-dotatate 比依维莫司具有更高的客观缓解率（47%vs. 12%）和疾病控制率（81%vs.73%），PFS更长（25.7个月vs.14.7个月）。安全性方面，使用PRRT 有更少的患者表现出3 级或4级血液学毒性和肾毒性，表明在治疗晚期胰腺NEN中，PRRT比依维莫司具有更好的效果和更少的不良反应。

2.2 适应证与禁忌证

基于PRRT的原理，其治疗的必要条件是SSTR在NEN细胞中的高水平表达。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南［11］和欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）共识［12-13］建议，目前PRRT主要适用患者人群为外科手术不能切除的或转移性的，高分化的G1、G2级NET患者。对于NEC患者目前仍缺乏足够的循证医学证据，在其他治疗失败的情况下可选择性应用PRRT。除此以外，预期生存时间＞3个月、肝肾功能和骨髓造血功能正常以及患者和家属对治疗所存在的风险的知情同意等也是实施PRRT的必要条件。

PRRT 的绝对禁忌证包括：妊娠期和哺乳期妇女；严重肝功能损害（总胆红素＞正常上限的3 倍，白蛋白＜25 g/L或凝血酶原时间增加＞1.5倍ULN）；严重肾功能损害（肌酐清除率＜50 mL/min）；严重心功能不全（NYHA 分级为Ⅲ或Ⅳ级）；合并精神疾病等。当然，对于育龄期妇女而言，接受PRRT 后并不意味着无生育健康婴儿的可能性。有报道［14］1 例女性患者经过4 个周期、累积放射量为27.1 GBq 的PRRT 治疗5年后，自然孕育了1个健康的婴儿。PRRT的相对禁忌证包括：骨髓造血功能异常（血红蛋白含量＜8 g/dl，血小板计数＜75×109/L，白细胞计数＜2×109/L）；中重度心脏瓣膜疾病等；NCCN建议在每个周期的177Lu-dot⁃atate 治疗前4～6 周不可服用长效生长抑素类似物。若需要控制类癌综合征的症状，必要情况下可使用短效奥曲肽，且应该至少在实施177Lu-dotate 治疗前24 h停止使用。

2.3 PRRT的剂量与安全性

安全性是基于剂量治疗的所有药物治疗必须考虑的问题。PRRT最严重的不良反应莫过于超过安全剂量后产生骨髓抑制和肾毒性，同为限制PRRT剂量的主要因素。骨髓抑制导致血细胞水平降低，而PRRT中产生的放射性物质需经肾脏代谢，部分被重吸收。一项纳入610例患者的关于PRRT安全性分析的研究［15］表明，尽管在生存预期和客观缓解率上均有改善，但部分受试者仍出现相当程度的骨髓抑制。

一般而言，血细胞水平降低仅是暂时性的，完成治疗后多数患者可迅速恢复，氨基酸联用可以用于抑制肾小管对放射性肽的吸收，保护肾组织，但有可能引起高钾血症、呕吐等不良反应［16］。目前临床研究中，常将关键器官的吸收剂量进行限定，如肾脏最大吸收剂量限制于23 Gy以下，骨髓最大吸收剂量限制于2 Gy以下，以避免出现严重的肾毒性和骨髓抑制。

理论上，当吸收剂量接近但不超过关键器官（肾脏、骨髓）可接受的最大剂量时，在PRRT中可获得最佳疗效。在控制血液毒性与肾毒性的前提下，增加PRRT剂量可提高肿瘤杀伤力。一项177Lu-dotatate治疗的转移性NEN 患者的研究［17］中，高剂量177Lu-dot⁃atate治疗可明显延长患者中位PFS，提高临床完全缓解率和部分缓解率。该研究中患者每个周期接受的177Lu-dotatate 剂量为7.4 GBq，持续3～9 个治疗周期至肾脏吸收剂量达到23 Gy 或因其他原因终止治疗。结果显示，肾脏吸收剂量达到23 Gy组患者的中位PFS 为54 个月，明显高于对照组（肾脏吸收剂量＜23 Gy）的25 个月。故研究者尝试各种途径增加PRRT 剂量。瑞典和德国的研究者围绕剂量安全性与药代动力学制定个体化的治疗剂量［18-19］。另有研究通过在PRRT药物中引入内源性白蛋白结合部分，使得放射性核素在血液中的半衰期延长，在肿瘤内实现更高的摄取量和更长的停留时间，从而达到更佳的杀伤力，但此方法仍需更长周期的临床试验探讨患者对其耐受程度［20-21］。

3 PRRT的未来展望

3.1 PRRT应用于NEC

目前PRRT大多数应用于G1级或G2级转移性NET的治疗，其在NEC中的益处尚不明确。过往研究［22］认为，目前基于顺铂和依托泊苷组合、卡铂和伊利替康组合的系统化疗是NEC 的常用疗法，但证据并不充分。一项多中心回顾性队列研究［23］评估了PRRT对NEC患者的疗效和毒性，该研究纳入149例患者。可评估的114例患者中，1%完全缓解，41%部分缓解，38%疾病稳定和20%疾病进展。在实施PRRT前肿瘤转移的104例患者中，疾病总体控制率为69%。所有纳入患者的中位PFS为14 个月，总生存期（overall survival，OS）为29 个月。而对于Ki-67为21%～54%（n=125）和Ki-67≥55%（n=23）的对比中，PFS为16个月vs.6个月，OS为31个月vs.9个月；高分化NEN（n=60）和低分化NEN（n=62）的对比中，PFS为19个月vs.8个月和OS为44个月vs.19个月。17%的患者表现出3～4级骨髓抑制或肾毒性。根据上述结果，可见PRRT对G3级患者有一定的控制作用，对于Ki-67≥55%的NEN效果差于Ki-67在21%～54%的NEN 患者。通常认为，在各种治疗失败的情况下，恶性程度高的GEP-NEN患者可以考虑PRRT治疗。

3.2 核素联合治疗

目前，PRRT 的放射性核素主要是90Y 和177Lu，由于两者物理性质（粒子能量等）的不同，使之在治疗选择上产生差异，90Y 对于直径较大肿瘤的效果可能更好，而177Lu 则对直径较小肿瘤的效果更好［24］。一项多中心试验［25］对转移性NET（G1 级和G2 级）患者实施联合90Y 与177Lu-dotatate 治疗，结果表明联合应用两种放射性核素有效安全且不良反应有限，除此以外该研究还发现，与G2 级相比，G1 级NET 的患者接受90Y与177Lu-dotatate 联合治疗具有统计学上的有利结果。此结果在一项Meta分析中也得到证实［26］。

3.3 PRRT的联合用药

目前PRRT 治疗进展性GEP-NEN 的局限性在于，PRRT仅实现症状或影像学的缓解而难以达到治愈。通过与其他药物联用往往可以使此种内部放射疗法效果更佳。其机制在于通过增加肿瘤灌注、增加肿瘤表面的SSTR密度来改善放射性药物到肿瘤的递送，或者通过增强肿瘤细胞中辐射诱导的DNA 损伤的生物学效应，以增加PRRT的细胞毒性［27］。

3.3.1 联合靶向药物（依维莫司、PARP 抑制剂等）治疗 靶向药物可以通过增加肿瘤灌注和放疗增敏机制来增强PRRT的效果。依维莫司是一种雷帕霉素抑制剂，过往的临床研究显示对晚期神经内分泌肿瘤具有一定的疗效。在一项治疗晚期进展性GEP-NEN的临床研究［28］中，依维莫司与177Lu-dotatate联用表现出一定的疗效（总体反应率为44%，其中5例胰腺NEN的反应率达80%），联用时依维莫司的最大耐受剂量为7.5 mg/d。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一种关键的DNA修复酶，具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用。PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）通过影响PARP功能而阻碍DNA修复过程，诱导细胞凋亡。目前，相关研究为临床前研究阶段，但已证实表达SSTR2的人类肿瘤细胞和NEN组织联用PARPi可增强177Lu-dotatate的敏感性［29-30］。

3.3.2 联合化疗药物（5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替莫唑胺等） 化疗药物已成功应用于联合外束放疗，一些临床研究正在探讨其作为PRRT 放射增敏剂的有效性。最早的临床研究中，将PRRT联合5-氟尿嘧啶或其前体药物卡培他滨。在一项Ⅱ期临床试验［31］中，177Ludotatate联合卡培他滨化疗纳入33例转移性NEN患者，疾病控制率为94%，OS为91%（95%CI：0.75～0.98），证明联合治疗的有效性。Ballal等［32］纳入167例患者的临床试验也证明卡培他滨与177Lu-dotatate治疗方法可能使肿瘤转移患者收益。试验组（n=88）应用177Lu-dotatate与卡培他滨联合治疗，对照组（n=79）仅接受177Lu-dotatate治疗。结果显示，试验组疾病进展率为6.8%，对照组达26.5%。另一项研究［33］评估了177Lu-dotatate联合CAPTEM方案的效果，经过4年的随访，该组合疗法在胰腺NET中的完全缓解率达13%。

3.3.3 联合生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽等） 生长类似物往往可以用于GEP-NEN 症状控制，但若行PRRT 治疗，如前所述，需将长效生长抑素类似物（so⁃matostatin analogues，SSA）停药一段时间，避免SSTR饱和而使得PRRT效果不佳。但在相关研究中［34-35］，长效SSA持续治疗后，肿瘤组织中SSTR并未减少，有时甚至上调，正常组织中SSTR饱和，从而有助于达到最佳的肿瘤-正常组织吸收率，故有希望通过联合治疗来提升PRRT的疗效。

3.4 PRRT联合手术治疗

PRRT 亦可作为GEP-NEN 术前的新辅助治疗。一项纳入47 例患者的研究［36］中，在接受PRRT 治疗后，其平均肿瘤大小从治疗前的6.9 cm降至治疗后的5.4 cm，最终2例患者肿瘤体积明显减小，使其能够进行手术干预。

综上所述，近30年，GEP-NEN 的发病率显著增加，此与诊断水平的提高有关。近年来，针对晚期GEP-NEN 的PRRT治疗是目前最重要的姑息疗法之一，PRRT 在非手术NEN 患者中表现出一定的优势，可显著改善患者症状，延长生存时间。肽受体放射性核素的联合治疗策略可能会将使更多患者受益。但多数研究均用于一线治疗无效后的治疗，鲜见PRRT作为一线治疗的疗效对比，尚且不能表明其具有绝对优势。同时，PRRT 以放射性药物为基础，其产生的肾毒性和血液性毒性也需要更多的研究去保证其安全性。总体而言，PRRT可作为一项值得深入研究的新治疗手段。