二十五味珊瑚丸在神经内科疾病中的应用及安全性研究概况

朱 原 李连发 谭金长

江西省于都县中医院，江西 于都 342300

二十五味珊瑚丸是由藏医药学家帝玛·格西单增彭措在公元十八世纪研制而成，方载于公元十九世纪藏医药学家迷旁·朗杰加措编著的《集药利乐库》中，该书详细记载了本方的配伍及功能主治，沿用至今。方中含有珊瑚、朱砂、磁石、珍珠等矿物质药用于镇心安神；麝香、菖蒲开窍醒脑；红花、木香能行气活血；葫芦、脑石利水消肿；丁香、草乌散寒止痛，全方具有开窍、通络、止痛之功，适用于神志不清，身体麻木，头晕目弦，血压不调，头痛，癫痫及各种神经性疼痛，即藏医所谓之“白脉病”，对神经系统疾病具有良好的疗效[1]。笔者通过中国知网、万方、维普等数据库以“二十五味珊瑚丸”为关键字搜索近20年相关文献，就二十五味珊瑚丸在神经内科疾病及其安全性进行综述。

1 二十五味珊瑚丸在神经内科疾病中的应用

1.1 脑血管疾病 王彦华[2]研究发现二十五味珊瑚丸治疗脑梗死有效率达90%以上，对脑梗死患者疗效显著，能明显减轻患者症状。马立华[3]研究发现二十五味珊瑚丸能改善血管源性轻度认知障碍患者病情及预后，认为二十五味珊瑚丸对血管性痴呆治疗有效。晋美[4]发现二十五味珊瑚丸能使增加红细胞的携氧能力进而改善血液流动性质，有利于脑神经功能的恢复，对脑出血恢复期患者具有较好的疗效。王智森等[5]发现二十五味珊瑚丸与二十五味珍珠丸合用对缺血性脑血管病后遗症疗效显著。谢彬等[6]发现二十五味珊瑚丸、如意珍宝丸、二十味沉香丸联合用药能够显著降低脑缺血大鼠脑梗塞面积、脑含水量及缺血脑组织中NO含量，提高血清SOD活性、减少脂质过氧化产物MDA含量并使LDH活性降低。

1.2 癫痫 研究发现二十五味珊瑚丸能开窍通络，显著改善神经营养状况，修复神经病变[7]，对复杂部分性[8]、癫痫强直-阵挛发作[9]、症状性癫痫[10]有良好治疗作用，且治疗期间和追踪访问均未发现明显毒副作用。黄小海等[11]研究发现二十五味珊瑚丸能降低血清中IL-2和TNF-α水平，与卡马西平联用治疗癫痫疗效显著，可明显减少癫痫的发作次数，在癫痫的治疗中具有一定疗效；袁富玲等[12]发现二十五味珊瑚丸合用左乙拉西坦不仅能够提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平进而改善癫痫患者的免疫功能，且能有效降低sICAM-1、IL-6、CRP水平减轻癫痫患者的炎症反应，在癫痫患者的治疗中具有较好的临床疗效。

1.3 头痛 研究发现，二十五味珊瑚丸在顽固性头痛[13]、紧张性头痛[14]、偏头痛、血管神经性头痛、原发性头痛、中风后头痛均有一定的疗效。边丽丽[15]发现二十五味珊瑚丸联合天麻素注射液能显著降低全血高切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原水平，治疗重症血管神经性头痛疗效，能减少患者头痛发作次数，减少头痛持续时间，不良反应较少，值得临床推广。顾鸿[16]发现二十五味珊瑚丸联合针灸治疗能升高β-EP、NO和5-HT，降低ET水平、改善大脑血流速度，对偏头痛临床疗效显著。杜文兵等[17]发现二十五味珊瑚丸能降低血浆中NO和NOS的含量，对小鼠外周及中枢疼痛均具有止痛作用。

1.4 其它神经系统疾病 胡贤达[18]认为二十五味珊瑚丸作为一种成分复杂的药物，具有较多的潜在靶点，其可能参与以丝裂原活化蛋白激酶、胰岛素、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白为主的细胞信号传导通路，涉及炎症、凋亡、β淀粉样蛋白的表达及清除为主的生物学功能，在阿尔茨海默病的治疗中起关键作用。研究发现[19]，二十五味珊瑚丸与针灸结合能提升神经传导速度，缩小末梢型感觉障碍范围，能明显减轻疼痛程度，在周围神经病变中具有较好疗效。焦艳等[20]发现二十五味珊瑚胶囊在中能提高继发性脊髓损伤大鼠的腺苷水平的作用，增加神经细胞的自我修复能力；研究发现二十五味珊瑚丸能抑制D-半乳糖衰老模型大鼠的海马锥体细胞的衰老变性及星形胶质细胞GFAP[21]及特异性烯醇化酶[22]的表达；在抗衰老上具有一定作用。

2 二十五味珊瑚丸的安全性研究

二十五味珊瑚丸在多种神经内科疾病的治疗中疗效确切，但其中含有大量的矿物药，而铁棒锤、朱砂是剧毒药材，其毒性成分酯型生物碱和硫化汞。刘凤玲等[23]通过以二十五味珊瑚丸 14.9 g/kg/次，24 h内重复3次给大鼠灌胃(相当于临床用药量的 2000多倍)后连续观察大小鼠一般及体质发现，二十五味珊瑚丸无明显急性毒性反应，而其分别以低剂量、中剂量、高剂量(即：0.4167 g/kg、0.8334 g/kg 和 1.6668 g/kg ，分别相当于二十五珊瑚丸临床用量的 25倍、50倍，100倍)剂量连续灌胃30 d观察二十五味珊瑚丸对大鼠的亚急性毒性，发现中剂量及高剂量可使大鼠ALT、BUN 显著升高，在肝、肾、肺病理切片可观察到二十五味珊瑚丸对其的毒性损害。其研究认为二十五味珊瑚丸毒性损害具有一定的剂量依赖性，主要毒性靶器官为肝、肾、肺，表明二十五味珊瑚丸不宜长期大量服用。李敏等[24]通过低剂量、中剂量、高剂量(即：0.3333 g/kg、0.667 g/kg 和 1.333 g/kg)二十五味珊瑚丸灌喂大鼠进行长达三个月长期毒性实验后剖杀动物，取其样品分析铜, 汞, 铅在组织器官可能的蓄积分布情况，发现汞在肾脏和肝脏可能有一定蓄积性，铅在心脏可能有一定蓄积性，动物实验提示其具有一定的肝肾毒性，以上两个动物实验均表明二十五味珊瑚丸不宜大量长期应用。廖一诺[25]通过研磨、溶解、超声粉碎、离心等过程得到二十五味珊瑚丸丸纳米颗粒并研究其对SH-SY5Y细胞及大鼠的影响发现纳米颗粒通过其小尺寸效应通过生物膜，透过血脑屏障，进入细胞，直接沉积于海马神经元、肝脏细胞，导致细胞形态改变，同时其可使大鼠中枢兴奋性增高，并导致星形胶质细胞激活、神经元受损，表明二十五味珊瑚丸对神经系统的损害。

3 小结

二十五味珊瑚丸是由藏医药学家帝玛·格西单增彭措在公元十八世纪研制而成，对神经系统疾病具有良好的疗效。大量研究证明其在脑梗死、头痛、癫痫、周围神经病变、阿尔茨海默病、脊髓损伤、延缓衰老中具有较好的作用，其机制可能与抗氧化、改善免疫功能、抗炎、影响信号通路等有关。现有动物及细胞实验研究均表明，其存在一定的心肝肾脑毒性，但其急性毒理及动物实验临床用药量相对于正常人用量相差较大，基本为常人用量的几十倍以上，尚未见其临床应用常规剂量对心肝肾功能的损害报道。因临床常用剂量服用时间研究其对心肝肾功能的影响不明确，后期的研究可以在验证其安全性基础上，进一步探讨其的作用机制。此外，神经系统疾病中的信号通路的研究越来越多，而PI3K/AKT，MAPK等信号通路能影响细胞增殖、抗衰老、细胞氧化进程，探讨二十五味珊瑚丸对PI3K/AKT，MAPK等信号通络的影响也值得研究者关注。