显微镜下荧光素钠引导脑胶质瘤切除的研究进展

高 竑 李秋平

（复旦大学附属中山医院厦门医院，福建 厦门 361000）

脑胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，大约占45%[1-2]。自20世纪60年代手术显微镜的发明以来，通过改进的放大和照明方法，神经外科手术的准确性和功效都得到了稳定的提高。到20世纪90年代，神经导航和术中超声波的引入促进了肿瘤边缘的识别，从而提高了脑肿瘤切除的质量。现阶段治疗胶质瘤以手术结合放化疗，以及免疫分子靶向治疗等[3]。国内外很多研究都说明胶质瘤患者的预后与肿瘤生长部位、形态大小、手术切除范围及病理程度等有关，而手术对肿瘤的切除程度有着重要的关系[4]。因为胶质瘤为浸润性生长，所以无法将肿瘤和正常脑组织准确区分。所以手术中切除肿瘤的程度与手术医师的主观判断及手术经验有很大关系，可能造成部分肿瘤残余，也提高了肿瘤复发的风险。有文献发现脑胶质瘤术后，多在原发灶旁2～3 cm容易出现复发[5]。在术后胶质瘤复发都患者中有三分之一的复发灶都在原发灶2 cm以内，而远处复发病例微乎其微[6]。因此能够在手术中准确判断胶质瘤边界，精准切除肿瘤，对患者的治疗及预后有着重要的影响。

目前手术切除脑胶质瘤以显微镜手术治疗为主，可仅凭普通白光显微镜区分肿瘤边界和正常脑组织是很困难的。目前出现了很多术中的辅助技术，例如术中超声导航、术中MRI和荧光引导技术等。近些年来，荧光素钠（荧光素）作为一种众所周知的引导技术，并且在神经肿瘤外科手术中得到越来越多的应用和研究。在中国2015年颅内胶质瘤的专家共识中，已经将荧光引导技术纳入，应用显微手术能够尽可能切除肿瘤[7]。近年来，随着大量临床及科研工作的进行，临床治疗脑胶质瘤已有多种荧光技术可以使用。其中主要包括荧光素钠（fluorescein sodium，FLS）、吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）以及5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）。本文将对文献复习，将FLS在胶质瘤切除术中的研究进展进行综述。

1 FLS在神经外科显微手术中的应用

1.1 原理：FLS是一种强黄绿色荧光的人工染料。到目前为止，FLS已被广泛用作技术化学，显微术，血清学和法医学中的荧光示踪剂。倒入水中，红色或深橙色的粉末立即变黄。FLS难以通过血-脑屏障，因为胶质瘤为浸润性生长，生长过程中破坏周围血管，导致血管壁通透性改变，血-脑屏障破坏，FLS分子无法通过血-脑屏障，从而在肿瘤组织内蓄积。黄绿色荧光必须在波长560 nm的光线下才能观察到。在显微镜下手术切除，结合FLS的作用，术者可以在术中较好的分辨出肿瘤的边界，更好地切除肿瘤[9]。

1.2 方法：FLS过敏导致的并发症发生率较少。国内仅有几例并发症都是发生在眼科患者当中[10-12]。国外有学者发表的研究结果[13]指出，FLS具有低毒性，可因为剂量过高而导致不良反应的发生。FLS是通过静脉给药，需要在一段时间后透过血-脑屏障，停留于肿瘤中。给药剂量过早或者过小，会造成显影不充分。但如果给药剂量过大，FLS可能从肿瘤组织中渗出，染色到周围脑组织中，使得手术视野无法辨认。目前FLS的使用尚未有统一的规范。2013年，REY-DIOS和COHEN-GADOL等[14]在研究中采用20 mg/kg的大剂量术前静脉推注。而国内有不少学者研究小剂量FLS引导下的胶质瘤切除，并取得了较好的效果[15]。因此，提倡术中应用小剂量FLS（1 mg/kg）。

1.3 临床应用在FLS荧光引导下，胶质瘤表现为黄色荧光，与周围正常脑组织表现的白色荧光区别明显，能够更好地在镜下切除肿瘤组织，有助于患者预后。2003年，SHINODA等[16]利用FLS在显微镜下对胶质母细胞瘤患者手术治疗，术后证实肿瘤全切除率达84.4%。2014年，ACERBI等[17]利用FLS引导下对恶性胶质瘤进行手术切除，肿瘤全切除率达80%，得出 FLS能够增加恶性胶质瘤的切除程度，更好延长患者生存期。同时，在保证良好肿瘤荧光显影的前提下，逐渐减少FLS用药剂量的临床实践也在进行中。SCHEBESCH等[18]对26例胶质瘤（WHO Ⅰ级1例，Ⅱ级3例，Ⅲ级5例，Ⅳ级17例），在术中应用FLS，只用3～4 mg/kg的小剂量，但在黄色荧光模式下（yellow560）肿瘤与正常脑组织边界清晰，并且术中长时间显影，患者也未出现并发症，从中推测小剂量FLS安全可行。因此在FLS黄色荧光引导下切除胶质瘤是一个安全、实用的方案。

2 FLS的优点和缺点

2.1 优点：FLS的使用只需静脉注射，可以在常温下贮存，并且价格低廉。说明FLS不但可以清楚地区分肿瘤与正常脑组织，有助于手术切除，改善患者预后，同时操作简便，价格低廉，适用于大多数的患者，是有效实用的辅助技术[19]。

2.2 缺点：由于FLS是通过肿瘤破坏的血-脑屏障进入肿瘤组织中，有可能出现正常脑组织也部分显影，影响手术切除，可能切除范围过大[20]。并且对显微镜的要求较高，部分显微镜无法应用黄荧光技术。

3 结 语

FLS应用于显微镜下脑胶质瘤的切除，起到了清楚地区分肿瘤和脑组织的作用，提高术者对肿瘤对切除程度，降低了肿瘤的复发率，对患者的预后起到了一定的作用。虽然FLS存在一些缺点，但是其实用有效、安全可靠等优点明显，是值得在临床工作中大力推广。随着荧光技术的不断发展，荧光技术的应用也会越来越广，操作也将更加统一规范，使得脑胶质瘤患者可以在手术切除中得到更大的获益。