γ-氨基丁酸和谷氨酸参与产后抑郁症的氢质子磁共振波谱研究进展☆

郭定波 陈暇女 黄俊浩易小琦 余娇艳胡良波

女性分娩后精神健康问题发生风险增高，女性精神障碍终生患病率在产后3个月达到顶峰[1]。产后抑郁症（postpartum depression，PPD）是分娩后最常见的精神障碍，高达20%的女性在孕期或产后出现抑郁发作[2]。此外，母亲抑郁可能对后代的神经发育和行为发展产生负面影响[3]。因此，研究PPD潜在神经生物学机制对预防PPD和减轻其对母婴的危害具有重要意义。神经网络功能障碍与脑内γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（glutamate，Glu）水平改变有关，这已在抑郁症的动物和临床研究中得到证实[4]。目前，神经影像学研究利用氢质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技术可直接检测PPD患者各脑区不同浓度的代谢物，包括GABA和Glu，从分子水平上解释PPD的可能发病机制。本综述旨在总结PPD神经生物学机制中GABA和Glu参与神经递质失衡的证据，尤其是1H-MRS研究的发现。

1 PPD与1H-MRS概述

PPD是指在孕期或产后4周内出现的重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）。值得关注的是，《美国精神障碍诊断与统计手册第 5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th Edition，DSM-5）将重性抑郁的“产后发作”修改为“围产期发作”，以认识到约50%的“产后”重性抑郁发作是始于产前[5]。PPD可能是遗传、神经内分泌、神经递质、社会-心理因素和产科因素等多因素综合作用的结果，但鉴于围产期内分泌系统发生明显的生理变化，多数研究集中在神经内分泌学说和神经递质学说上。PPD相关神经内分泌研究表明，围产期激素失衡是PPD关键生物学基础之一[6]。神经活性类固醇（neuroactivesteroids，NAS）和别孕烯醇酮（allopregnanolone，ALLO）水平变化可能参与情绪状态的转换[7-8]，并能影响GABA信号[9]，NAS还参与下丘脑-垂体-肾上腺 （hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的功能调节[7]。因此，认为GABA能信号也可以调节HPA轴功能。目前研究提示GABA和Glu失衡可能在抑郁症中起关键作用[4]。因此，神经递质失衡假说在PPD神经生物学机制中值得深入研究。

1H-MRS能够观察到发病早期脑内的代谢改变，为从分子水平上探索PPD发生机制提供了更好的手段。1HMRS是一种体内非侵入性检查技术，利用化学位移和J耦合现象对不同化合物进行定量分析。准确采集感兴趣容积（volume of interest，VOI）体素内的信号，而不被 VOI以外信号干扰，是MRS采集成功的关键。1H-MRS的空间定位技术一般分为单体素（single voxel，SV）和多体素化学位移成像（chemical shift imaging，CSI）。SV一般评估均匀性病变，常采用激励回波采集模式（stimulates echo acquisition mode，STEAM）或点解析波谱（point resolved spectroscopy，PRESS）进行扫描。CSI可评估不均匀病变，采用PRESS序列扫描，采集覆盖范围较大，可获取多个体素的代谢物谱线，但易受磁场不均匀及VOI外信号的影响，谱线质量及稳定性不如SV，检测时间亦延长。

2 PPD相关神经递质失衡

PPD神经生物学基础中神经递质失衡包括经典神经递质（GABA和Glu等）失衡和单胺类（多巴胺和血清素等）失衡。脑成像研究表明，抑郁症患者脑连接和脑网络功能发生改变，其神经生物学基础研究多数集中在具有兴奋性作用的Glu能神经元和具有抑制性作用的GABA能中间神经元[10]。

2.1 GABA GABA是最主要的抑制性神经递质，负责全面控制和微调兴奋性传递。在谷氨酸脱羧酶作用下，Glu脱羧基后生成GABA，突触间隙的Glu及GABA部分由神经胶质细胞再摄取后进一步转换成谷氨酰胺（glutamine，Gln）与Glu，形成谷氨酸代谢环路[11]。前额叶皮质和部分边缘脑区存在GABA能神经投射，这些脑区是参与情绪和认知功能调节的主要脑区[12]。NAS已被证明可以调节GABA受体的表达和功能[13]，因此GABA能信号通路改变可能会导致脑神经回路功能障碍[14]。对有PPD风险的女性进行研究发现，其在围产期时血浆和脑脊液中GABA含量均较健康对照减低[15-16]，且其含量与17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）评分呈负相关[15]。一项MRS 研究亦发现PPD患者存在皮质GABA含量减少[17]。CROARKIN等[18]还发现经抗抑郁治疗后，MDD患者脑皮质GABA含量逐步恢复，且与抑郁治疗效果有关。脑内高GABA信号可能对改善产妇在围产期的情绪至关重要[19]。因此，GABA能系统可能参与PPD发病过程，亦或是抗抑郁治疗的靶点[20]。虽然GABA信号调节PPD患者情绪的确切机制尚不清楚，但目前研究提示GABA在情绪调节中起着关键作用。

2.2 Glu Glu是脑内最丰富的兴奋性神经递质，它在大脑皮质功能、锥体细胞神经传递、线粒体代谢及突触可塑性中发挥重要作用[21]。但Glu过量释放则会产生兴奋性神经毒性作用，可能导致脑损伤。Gln是Glu再循环的主要中间体，Gln由星形胶质细胞释放到突触前神经元，并通过胞质谷氨酰胺酶转化为Glu[22]，二者始终保持动态平衡。此外，星形胶质细胞在谷氨酸代谢和神经传递中必不可少，星形胶质细胞功能紊乱可能导致情绪障碍患者Glu水平和能量代谢改变[23]。目前，有关PPD患者Glu水平变化研究的数量有限。既往1H-MRS研究比较PPD患者与正常对照脑内Glu水平，所得结果并不一致[21，24]。然而，关于非围产期抑郁症的Glu研究结果也不尽相同：临床研究发现难治性抑郁症患者脑脊液Glu水平低于正常对照组[25]；尸检研究发现抑郁症患者内侧前额叶皮质 （medial prefronal cortex，mPFC）Glu水平高于对照组[26]；动物实验发现，速效抗抑郁药如氯胺酮，会引起mPFC中Glu循环短暂增加[27]。因此，现有评估PPD和非围产期抑郁症Glu水平的研究并未得到一致性结论，可能是因为抑郁症的临床和生物学异质性。但总而言之，这些研究结果均支持情绪障碍疾病存在Glu系统功能障碍的假说[28]。

2.3 PPD患者各脑区GABA和Glu的1H-MRS研究发现GABA与其他代谢物（如Glu和N-乙酰天门冬氨酸）的波谱峰存在部分重叠现象，且其脑内含量低，常规手段难以准确量化。J-耦合编辑点分辨波谱 （J-difference editing using point reolved spectroscopy，MEGA-PRESS） 技术已成为GABA检测的常用方法，其定量测量脑GABA含量的精确性已被多中心研究所证实[29]。Glu和Gln合称为谷氨酸复合物（glutamate and glutamine，Glx），由于二者化学结构高度相似，故具有重叠的化学位移。然而，如平均回波时间等高场强下的编辑技术可区分Glu和Gln[30]。

目前，采用1H-MRS方法来分析PPD患者神经化学和代谢变化的研究不多。早期在PPD患者中进行的MRS研究比较产后抑郁女性、产后健康女性和健康卵泡期女性的皮质GABA浓度发现，与健康卵泡期女性比较，所有产后女性的枕叶皮质GABA水平均降低，而PPD患者和产后健康女性之间枕叶皮质的GABA水平未见差异[17]。与之不相一致的是，PRICE等[31]对MDD患者研究发现，MDD患者枕叶皮质GABA水平较健康受试者明显降低。然而，与分娩6个月后的女性比较，无论有无抑郁症，处于产后6个月内的女性其枕叶皮质GABA水平均下降[17]。因此推测，发生PPD的女性可能是因为无法适应皮质GABA水平短暂性地降低而发病。meta分析结果显示，MDD患者广泛皮质存在GABA水平降低[32]。相较于PPD，MDD研究结果更为稳定。此外，EPPERSON等[33]关于经前焦虑障碍（premenstrual dysphoric disorder，PMDD）的1H-MRS 研究发现，NAS、ALLO水平的月经周期性变化与枕叶皮质GABA水平有关，健康女性和PMDD女性的月经周期阶段对GABA能系统有明显调节作用，并提出皮质GABA能神经元功能紊乱和NAS调节可能是PMDD发病的重要因素。

关于Glu在情绪障碍中作用研究大多集中于影像学研究和对神经回路功能改变的探索上，只有少数研究关注Glu信号转导与PPD的关系[23]。MCEWEN等[24]发现产后3周至3个月内PPD患者mPFC的Glu水平明显高于产后正常女性。相反，LUYKX等[34]发现非围产期MDD患者mPFC的Glu水平降低。最近的一项meta分析也显示，MDD患者内侧额叶皮质Glx水平显著降低[35]。ROSA等[21]发现，与产后健康女性比较，PPD患者左侧背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的Glu水平有所下降，且孕激素治疗后PPD患者DLPFC中Glu水平得到恢复，但前扣带回皮质 （anterior cingulate cortex，ACC）Glu 水平在组间无差异。该研究还发现无论有无抑郁发作，产后使用孕激素避孕药的女性表现出ACC中Glu和Glx水平较高[21]。这些发现与多数非围产期抑郁症的研究报道相一致，提示PPD与MDD可能存在共性。这些1H-MRS研究表明，抑郁症不同脑区Glu水平变化的方向和幅度可能不同，围产期激素水平变化也可能会改变Glu水平。但还需要进一步确定Glu信号通路异常是否会导致PPD，并探索其与性激素潜在的相互作用。

3 小结与展望

本文对GABA能和Glu能系统参与PPD相关的神经生物学机制及现有1H-MRS研究进展进行梳理，对PPD的神经递质学说展开论述。临床证据表明，GABA和Glu水平异常可影响PPD患者脑代谢活动，且与HPA轴功能、NAS水平之间存在相互作用，但其是否在PPD发病和进展中发挥决定性作用，有待发掘新的有效证据。此外，1HMRS技术用于检测与抑郁症相关的生化代谢产物水平，可作为探索PPD患者潜在神经生物学证据的有效手段，MRS技术的进步或将有助于提出有效模型来研究PPD病因中的生物学因素。