厚朴与神经退行性疾病

周梦茹 李玉珠 曾常茜

（大连大学医学院，辽宁 大连 116622）

厚朴，植物学范围内别名紫朴、紫油朴、温朴等，常见为厚朴（原亚种）与凹叶厚朴（亚种）两种。主产于四川、湖北等地。对食积气滞、腹胀便 秘、湿阻中焦等疾病有治疗作用。还能加入癌症药物中。厚朴含有几种化合物，如厚朴酚、和厚朴酚、4-O-甲基和厚朴酚、木脂素和其他新木脂素类化合物[1]。现代药理研究显示，厚朴酚具有清除自由基、抑制中性粒细胞浸润、抗炎、抑制血小板聚集、抗病原微生物、镇静、肌松及抗凋亡等药理作用，其对癌症、神经系统疾病均具有抗凋亡的神经保护作用[2]。Hu等通过研究厚朴酚可渗透血脑屏障和血脑脊液，以提高其在神经组织中的生物利用度[1-9]。其对神经性退行性疾病也具有重要作用，如抗氧化、保护多巴胺能神经元作用，改善神经元的炎症并抑制凋亡等[1-7]。

本文通过对厚朴对阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血损伤、癫痫等神经退行性疾病中的研究进展进行综述，以期为厚朴对神经退行性疾病综合利用提供理论依据。

1 厚朴与AD

阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，主要病理学特点是老年斑、神经纤维缠结和广泛的海马神经元缺失，β淀粉样蛋白积累是阿尔茨海默病最重要的致病特征之一，可诱导神经毒性[6]。Li等[3]用东莨菪碱诱导的小鼠制作AD模型，腹腔注射厚朴酚后发现小鼠海马神经元超氧化物歧化酶（SOD）、总一氧化氮合酶（总NOS）、甲烷二醛（MDA）含量以及AChE水平阳性神经纤维水平上升至正常，小鼠海马CA3分子层中的AChE、总NOS和SOD活性和MDA水平均上升至正常，厚朴对Scop所致学习记忆障碍得到改善。厚朴酚的抗氧化作用及其对海马胆碱能神经元和记忆功能的保护，提示海马胆碱能神经元损伤和记 忆功能障碍具有潜在的神经保护作用，从而改善AD导致小鼠进行性记忆力减退等症状。Ramesh等[10]通过淀粉样β诱导AD模型实验，小鼠的SIRT3的表达显著降低，脑内淀粉样β积聚增多，腹腔注射厚朴酚发现SIRT3的表达增强，活性氧的生成和脂质过氧化减少，抗氧化活性和线粒体功能增强，淀粉样β水平降低。这些结果表明，和厚朴酚是SIRT3的活化剂，能够提高抗氧化活性、线粒体能量调节，同时降低淀粉样β，使认知功能障碍和神经细胞死亡减少发生从而避免AD的发生。由此可见，从厚朴中分离的厚朴酚和和厚朴酚在不同的AD模型体内和体外均具有神经保护作用。

2 厚朴与PD

帕 金森病（Parkinson's disease，PD）是一种中老年人群常见的中枢神经系统变性病，患者常伴发自主神经功能症状，可出现于PD运动前期，临床表现形式多样[11]。多巴胺能神经元功能紊乱产生的自主神经功能障碍是PD患者最常见、最严重且最持久的非运动症状[12]。吴安民[4]采用1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导建立帕金森病小鼠模型，内质网产生应激反应使细胞毒性蛋白的合成增加。中药厚朴提取液通过黑质区组织Caspase-12mRNA的表达和Caspase-12，CHOP、Bip/GRP78蛋白的表达靶点的干预来实现对内质网应激反应（ESR）的影响和改善，细胞毒性蛋白的合成减少，细胞凋亡减少。中药厚朴提取液通过对多巴胺能神经元的保护作用来减少细胞毒性蛋白的合成从而避免PD发生。吴安民等[4]通过建立MPTP诱导PD小鼠模型做悬挂实验、爬杆实验观察小鼠行为学变化。PD模型组小鼠爬杆实验和悬挂实验障碍，发现厚朴提取物能够显著缩短小鼠爬杆时间并能增加小鼠悬挂能力。说明厚朴提取物能提高小鼠肢体运动协调能力，对MPTP诱导所致的PD模型小鼠PD体征具有明显的改善作用。由此可见，厚朴提取液中的和厚朴酚能营养神经元，促多巴胺能神经元存活、分化和生长，从而部分恢复多巴胺的合成、代谢，来对抗MPTP诱导的PD模型小鼠的神经损伤。

3 厚朴与缺血性脑损伤

缺血性脑卒中发病率和病死率在世界范围内位居前列[13]，主要发病机制为脑组织失血、缺血或者缺氧，导致脑细胞功能的减退及能量代谢能力发生损伤，乃至诱导脑细胞凋亡和坏死[14]。脑血管疾病其中约有70%的为缺血性脑血管病。缺血性脑损伤是一个多因素、多机制、多环节的恶性级联反应过程，而兴奋性氨基酸的神经毒性、钙离子超载、自由基和/炎性因子损伤、以及神经细胞凋亡是这一损伤过程的中心环节[15-17]。

Chen等[18]对大鼠双侧颈总动脉闭塞后，缺血再灌注脑损伤后，出现梗死，白产生细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的急性炎性细胞因子，加厚朴酚后发现梗死体积减少，白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的急性炎性细胞因子水平减弱，硝基酪氨酸、各种C/EBP同源物等的产生被抑制。这些结果都证实了厚朴酚通过对Akt、GSK3β和NF-κB的体内活性的改变来体现它的抗氧化性能，从而抑制神经元的缺血性损伤来免受缺血损伤。

Hu等[6]观察和厚朴酚微乳治疗脑缺血再灌注损伤的治疗时间窗，发现和厚朴酚微乳能使脑缺血再灌注大鼠的神经功能缺损、梗死体积和脑含水量显著降低，使氧糖剥夺或谷氨酸I胎鼠皮层神经元损伤明显减轻，降低与PSD95相关的nNOS的强度以及皮质神经元的NO生成，可逆地抑制NMDA电流，在大鼠脑缺血或再灌注3 h后中断导致至少有5 h的治疗窗，抑制神经毒性NO的产生，从而改善缺血性脑损伤。表明和厚朴酚可通过破坏PSD95-nNOS相 互作用，保护大鼠脑减少缺血再灌注损伤。

Harada等[7]研究和厚朴酚对缺血后葡萄糖不耐受和神经元损伤的发展的影响，让小鼠接受大脑中动脉闭塞（MCAO）2 h，在1 d内缺血后葡萄糖不耐受的发展和MCAO后第3天的神经元损伤通过与厚朴酚的腹腔给药相比显著降低。厚朴酚可显著降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表达，增加5'-AMP活化蛋白激酶（AMPK）的表达。表明和厚朴酚通过厚朴酚可通过预防AMPK依赖性的缺血后葡萄糖不耐受来避免脑缺血神经元损伤发生缺血性脑损伤。

4 厚朴与癫痫

癫痫是中枢神经系统兴奋与抑制的失衡，由脑部异常放电所产生的脑部功能紊乱引起的疾病[19]。癫痫发作可使中枢神经系统出现形式多样的病理改变，包括神经元丢失、凋亡、胶质纤维增生、苔藓纤维增多等，其中细胞凋亡是神经元损伤的主要形式，与细胞凋亡通路的失衡和紊乱密切相关。赵卫丽等[2]通过向大鼠腹腔注射戊四氮（pentylenetetrazole，PTZ）建立癫痫模型，研究发现腹腔注射厚朴酚可降低癫痫发作级别，使bcl-2表达上调，bax表达降低，脑源性神经营养因子水平上调，由此可见，厚朴酚具有显著抑制PTZ致痫作用，可能与阻止神经元凋亡机制有关。

综上，厚朴通过改变β淀粉样蛋白积累、细胞毒性蛋白的合成等对神经元产生影响对阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性脑损伤和癫痫治疗有一定作用。随着对中药厚朴中的两个主要活性成分厚朴酚与和厚朴酚药理作用的深入研究，厚朴中药对神经退行性疾病有着良好的前景。