Ⅰ期非小细胞肺癌治疗研究进展

熊梦婷 综述 倪健 审校

在全世界肺癌是癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者的80%以上［1］。而在中国，肺癌位居癌症发病率、死亡率的第一位。2015年，我国新发肺癌患者约为78.7 万例，发病率为57.26/10 万，死亡率为45.87/10 万［2］。Ⅰ期NSCLC（ⅠA、ⅠB 期）占NSCLC 的15%～20%。手术切除是Ⅰ期NSCLC 患者主要治疗方案［3］，但ⅠA、ⅠB期NSCLC患者术后5年生存率（overall survival，OS）分别仅为83%和71%［4］。立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）也称为立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），在过去10年间已成为无法接受手术治疗的早期NSCLC 患者的标准治疗方法。目前，已有许多研究针对早期肺癌新的治疗方法进行探索，如消融、粒子放疗等。本文将对Ⅰ期NSCLC的治疗方法及其预后进行综述。

1 Ⅰ期NSCLC的病理分类及预后

目前，肺癌的分类标准主要依据世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类标准（2015年）［5］，主要包括肺腺癌、肺鳞状细胞癌、肺大细胞癌、肺腺鳞癌肺、神经内分泌肿瘤等。WHO肺腺癌的分类及诊断标准几乎完全根据2011年肺腺癌国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）国际多学科分类［6］，主要分为肺腺瘤样不典型增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌。这些新分类标准被认为与Ⅰ期肺腺癌的预后和复发密切相关。目前，有研究发现AIS 和MIA 的预后优于其他类型［7］，而以微乳头型和实体型为主的病理亚型相对预后更差、更易复发［8］，乙醛脱氢酶1A1和CD133蛋白高表达的肺腺癌比肺鳞癌预后更差、更易复发［9］，但目前尚不清楚辅助治疗是否可改善这部分患者的预后。

2 Ⅰ期NSCLC与手术

2.1 Ⅰ期NSCLC的术式选择

Ⅰ期NSCLC 治疗中，手术治疗是目前公认的标准治疗方法，包括胸腔镜肺叶切除术及开放肺叶切除术。一项基于2006年至2013年中国西部癌症数据库的倾向性评分匹配对比研究结果显示，胸腔镜肺叶切除组的5年OS 率优于开放肺叶切除组（79.4%vs.73.4%，P=0.030），且可以减少手术的失血量和术后并发症，缩短住院时间［10］。此外，美国一项关于Ⅰ期NSCLC患者胸腔镜肺切除术远期预后的研究结果显示，相比开放肺叶切除组，胸腔镜切除组具有更短的住院天数和近似的远期生存率［11］。

根据肺叶解剖，术式主要包括肺叶切除术、亚肺叶切除术（楔形切除术或肺段切除术）。1995年以后，肺叶切除术成为Ⅰ期NSCLC 的标准疗法［12］。一项基于美国国家癌症数据库（NCDB）的数据分析结果显示（肺叶切除组1 354例；亚肺叶切除组333例），与肺叶切除组相比，尽管5年OS 率相似（61.8%vs.55.6%，P=0.561），但亚肺叶切除组的肿瘤复发风险增加39%［13］。但对于心肺功能减退的高龄患者或合并其他基础疾病而无法耐受的患者，亚肺叶切除术常作为妥协性选择。然而，随着CT筛查的普及，诊断为小病灶及周围型的早期肺癌的比例越来越高，亚肺叶切除术能更好地保留此类患者的肺组织和肺功能，因此越来越受到关注。近年来，多项研究表明，对于影像学实性成分占优势的ⅠA期NSCLC［14］、肿瘤直径＜2 cm［15］、高代谢性ⅠA期腺癌［最大标准摄取值（SUVmax）≥3 g/dL］［16］，肺叶切除组和亚肺叶切除组的短期及长期预后相当。此外，一篇纳入了16 项研究的韩国Meta分析首次发现亚肺叶切除组的术后死亡率和复发率更低［17］。目前，两项关于肺叶切除组对比亚肺叶切除组的前瞻性多中心随机对照研究（CALGB140503和JCOG0802）已完成入组，将来也许可以为早期肺癌的术式选择及适应证提供客观证据［18-19］。

亚肺叶切除术具体包括楔形切除术和肺段切除术。与楔形切除术相比，肺段切除术遵循肿瘤学原则，可以获得足够的肿瘤切缘，更有利于保持残余肺的形态并降低恶性肿瘤的局部复发和转移，因此更易被胸外科医生和肿瘤患者所接受。目前多数指南认为肺段切除术的适应证主要包括：1）肿瘤大小＜2 cm 且切缘距离病变边缘≥2 cm；2）肺功能差的Ⅰ期NSCLC患者；3）多灶性肺癌；4）肺叶切除术后肿瘤选择性复发；4）年龄＞75 岁且无区域性淋巴结转移［20］。多数研究认为Ⅰ期NSCLC 患者，特别是病灶大小≤2 cm 者，肺段切除术组的疗效明显优于楔形切除组［21］。另一项纳入60例患者的单中心回顾性研究［22］发现，尽管肺段切除术组和楔形切除组的预后相似，肺段切除术组5年OS率及无复发生存率（recurrencefree survival，RFS）为68.2%和56.8%，楔形切除组则分别为61.3%和49.4%，但肺段切除术组的术后严重并发症明显更多。此外，还有研究发现接受肺叶切除术的Ⅰ期NSCLC 患者中，高龄者（80～90 岁）和较年轻患者（＜70岁）的手术获益和OS相当［23］。

2.2 Ⅰ期NSCLC术后辅助化疗

目前，多数指南及研究均认为ⅠA期NSCLC无需辅助化疗，但对ⅠB期NSCLC术后辅助化疗尚存在争议，大部分观点不支持对ⅠB期患者进行术后辅助化疗。虽然欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议可考虑对ⅠB期NSCLC患者进行术后辅助化疗［24］，但美国国家综合癌症网（NCCN）指南却认为其缺乏精确标准。对具有高危因素（肿瘤分化不良、血管浸润、楔形切除、肿瘤大小＞4 cm、脏层胸膜浸润和淋巴结取样不完全等）的ⅠB期NSCLC患者可考虑行术后辅助化疗，但上述因素并不能成为ⅠB期NSCLC患者术后辅助化疗适应证［25］。部分观点认为辅助化疗可以提高ⅠB 期NSCLC 患者的OS 和无病生存时间（diseasefree survival，DFS）［26］，使术后病理为鳞癌［27］、肿瘤为实体型［28］或伴淋巴管浸润［29］的患者获益。

3 Ⅰ期NSCLC与放疗

3.1 Ⅰ期NSCLC与SBRT/SABR

对于无法耐受手术及不愿意接受手术的Ⅰ期NSCLC患者，尤其是对于部分因身体机能减退、基础疾病较多及对手术恐惧等原因而不能耐受或主观放弃手术的高龄患者而言，SBRT 目前被认为是最佳替代治疗策略［30］。由于对手术风险的评估存在不确定性，近年来人们对SBRT是否可以用于可手术早期肺癌提出了疑问。虽然三项关于比较SBRT 与肺叶切除术的随机试验（ROSEL，STAR，ACOSOG Z4099）均因受试者累积缓慢而提前终止［31］，但其中两项试验（ROSEL，STAR）得到重要结论，手术组的3年OS 率明显低于SBRT 组，但两组的RFS 并无显著性差异。而一项临床研究通过单因素分析发现，在可手术患者中，肺叶切除组与SBRT组的3年OS率及PFS率并无明显差异，但此研究样本量较少且并非随机试验［32］。另外，一例病例报道SBRT治疗接受过双肺移植的不可手术的ⅠB期肺腺癌患者，该患者的耐受性良好，治疗后15个月内无复发迹象，且肺功能与治疗前无明显差异［33］。也有研究发现，SBRT 在鳞癌患者中预后较差［34］。总之，未来需要更多、更大样本的前瞻性研究进一步证明SBRT/SABR 在Ⅰ期NSCLC 中的治疗效果。

3.2 Ⅰ期NSCLC与粒子治疗

相对于传统光子放疗及电子线治疗，粒子放疗如质子束治疗［35］、碳离子放射治疗［36］等，速度更快、能量更高，对周围组织的损伤更小，尤其降低了脊髓、食管、心脏等危及器官的照射剂量，从而减少不良反应的发生率。粒子治疗可能成为Ⅰ期NSCLC患者新的治疗方法。但需要进一步的临床评估以证实其疗效。

4 Ⅰ期NSCLC与消融治疗

目前在Ⅰ期NSCLC 的微创治疗中，消融治疗的研究最多。其主要包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷冻消融及激光消融等。消融治疗主要用于不能耐受手术、放疗等治疗手段的高龄早期肺癌患者。对于可手术的Ⅰ期NSCLC患者，Ambrogi等［37］在RFA组与楔形切除组的回顾性研究中发现，RFA 组的局部控制率（77%vs.98%）、2年OS率（72%vs.96%）和3年OS 率（35%vs.52%）均不如楔形切除组。但一项回归性对比研究［38］发现，MWA 组和肺叶切除术组显示了相似的1年和2年OS 率（1年OS 率：97.80%vs.97.65%；2年OS率：91.30%vs.90.59%）及DFS率（1年DFS 率：95.65%vs.95.29%；2年DFS 率：76.09%vs.75.29%），且MWA组住院天数更短、花费更少。对于不可手术患者，尤其是对不能耐受放化疗的高龄患者而言，消融治疗常常被认为是可以替代SBRT/SABR的治疗方案。但目前并无大规模的临床研究对两种方法进行比较，并且缺乏有效的评估策略。部分研究认为，消融治疗与SBRT/SABR 在Ⅰ期NSCLC 中的治疗效果相当［39］，且消融治疗的耐受性更好。目前，仅有两项多中心前瞻性研究对此进行过报道。ACOSOG Z4033研究入组51例ⅠA期NSCLC患者，初步结果显示2年OS 率为69.8%［40］。另一项多中心Ⅱ期临床试验发现，RFA的3年局部控制率及3年OS率分别为81.25%及58.33%，与接受SBRT 治疗患者的结果相似（3年局部控制率45%，3年OS 率89%）［41］。但两项基于NCDB的数据分析结果显示，在无法手术的早期NSCLC 患者中，SBRT 组的中位OS、2年OS 率及5年OS率明显优于消融组［42-43］，且消融组可能因气胸、出血、感染等并发症而再次或多次入院。上述研究均需要大样本前瞻性随机多中心临床研究的进一步证实。

5 结语

Ⅰ期NSCLC 公认的标准治疗方式是肺叶切除术，不同的术式可能带来不同的预后及术后并发症。早期低分化腺癌预后较差，辅助化疗能否使这部分患者获益尚需进一步的临床研究证实。对高龄及不能耐受手术或者不愿意接受手术的患者而言，SBRT/SABR似乎是目前最佳的替代治疗方案。随着热消融、质子束治疗、碳离子放疗等新的治疗方法的出现，更为精准化、个体化的治疗可能逐渐成为Ⅰ期NSCLC治疗的新选择。