2020年ASCO会议食管及食管胃交界癌放疗与综合治疗进展

朱健 综述 王鑫 审校

2020年5月29日至5月31日，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会首次以线上形式举办，给我们带来了全球各个癌种研究领域最前沿的信息。本文拟就2020年ASCO 食管及食管胃交界癌领域的研究予以解读汇总，分析目前在放疗与综合治疗方面的进展。

1 新辅助放化疗

新辅助同步放化疗联合食管癌根治性手术近年来广泛开展。荷兰学者发起的CROSS研究［1］证实了新辅助同步放化疗可以降低肿瘤分期，提高R0手术切除（显微镜下无残留）、病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）及总生存率（overall survival，OS）。但该研究入组患者75%以上为腺癌，对我国90%以上为鳞癌的食管癌指导意义有限［2］。2018年中国学者首次发表针对中国食管鳞癌患者的NEOCRTEC 5010研究［3］，认为对比单纯手术，新辅助同步放化疗可显著提高pCR及3年OS。因此，目前对于可切除或者潜在可切除的局部晚期食管鳞癌，新辅助同步放化疗作为1类推荐的地位仍然不可撼动。

今年ASCO会议的术前新辅助治疗研究主要集中在食管及食管胃交界腺癌。众所周知，2010年发表的ToGA研究［4］证实曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗比较，可降低HER-2阳性晚期食管及食管胃交界腺癌患者26%的死亡风险，并能延长2.7个月的中位生存时间。基于此项研究，本次会议上美国Brown University肿瘤研究组公布了针对T1N1～2、T2～3N0～2的HER-2过表达的食管和食管胃交界腺癌新辅助同步放化疗联合曲妥珠单抗治疗的Ⅲ期随机对照研究结果（RTOG1010）［5］。203例患者随机分入研究组（曲妥珠单抗+术前同步放化疗+手术）或对照组（术前同步放化疗+手术）。放疗采用三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）或者调强适形放疗技术（intensity modulated radiotherapy，IMRT），总剂量50.4 Gy/28次，1.8 Gy/次。同步化疗方案为CROSS研究中采用的紫杉醇+卡铂每周方案。手术后研究组继续给予曲妥珠单抗维持治疗13个周期，对照组则在术后选择观察。结果显示，研究组和对照组2、3、4年无病生存率（disease free survival，DFS）分别为41.8%vs.40.0%、34.3%vs.33.4%，33.1%vs.30.1%，中位DFS分别为19.6个月vs.14.2个月，中位OS 38.5个月vs.38.9个月，未达统计学差异。且两组患者在治疗相关不良反应发生率方面近似，曲妥珠单抗的加入并未带来心脏不良反应发生率的增加。该研究认为对于HER-2过表达的食管及食管胃交界腺癌，新辅助同步放化疗加入曲妥珠单抗并不能像在晚期患者中那样带来生存获益。回顾CROSS研究中新辅助同步放化疗+手术组中腺癌患者的数据，中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和OS分别为29.9个月和43.2个月，其中DFS（PFS）明显优于RTOG 1010研究数据，这与2020年ASCO会议上其他研究者Mamdani等［6］报道的结果比较一致，即HER-2阳性的患者复发率高。同时Mamdani等［6］还认为这部分患者对于免疫维持治疗获益少。

食管及食管胃交界癌新辅助疗效预测也是热点。利比里亚贝克曼研究所对接受化疗或新辅助放化疗的31例患者治疗前及治疗后3～6周的配对标本进行基因测序，结果发现23例新辅助放化疗后出现临床应答的患者与无应答者比较，突变基因EPHA5、ZNF217、RELN、PALB2和MYO18A更多见，构建危险预测模型后发现上述有差异的5个基因和TIM3、LAG3、IDO1、CXCL9基因预测应答的AUC值达到0.96［7］，提示该危险模型可较好地预测患者对新辅助放化疗是否有效。Mamdani等［6］研究中的转化医学部分发现新辅助放化疗和根治性手术治疗后，在使用德瓦鲁单抗（durvalumab，PD-L1单抗）免疫维持期间，循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）由C1上升到C4水平的8例患者均出现复发，而在所有晚期复发的人群中，低肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）、微卫星稳定性、PD-L1的表达水平＜10%联合阳性分数（combined positive score，CPS）、DNA修复基因突变（ARID1A，ATM，ATR，CHEK2）更多见。两项研究均提及应用基础研究结果可预测新辅助放化疗的疗效，但放化疗导致的基因突变极其复杂，且任何一个细胞都是独立而又相似，检测时间点不一样也会导致检测结果的差异［8］，所获取的基因检测结果需要在大样本或者大队列研究中进一步验证。尽管如此，基因水平预测疗效的相关研究仍然是热点，一旦明确其中的关联性，不仅可以实现精准治疗，还可以控制复发再治疗的时间窗口，尽可能降低治疗对患者的长期影响，提高患者生存率及生存质量。

近年来，越来越多的研究报道关于肠道菌群与癌症治疗的关系。保持适当、正常的肠道菌群分布，可以上调肿瘤对免疫治疗的应答［9-12］。还有报道认为肠道菌群的改变也会影响肿瘤放疗的疗效［13-15］。肠道菌群可以作为肿瘤的生物标记物、甚至是治疗靶点，是癌症精准治疗中不可或缺的影响因素［16］。本次会议上，荷兰学者分析了接受新辅助放化疗联合应用阿特珠单抗治疗食管及食管胃交界腺癌患者的粪便微生物组成，观察基线、阿特珠单抗使用3 周后、手术1 周后的变化，结果发现所有患者在开始治疗后，样本中微生物组成均发生了改变。pCR肿瘤组织和粪便中的微生物组成与胆汁酸的代谢有关，而胆汁酸的代谢直接影响肿瘤的免疫监视作用［17］，也就是说微生物组成影响新辅助放化疗及免疫治疗的疗效。此项研究也间接验证了肠道微生物菌群的改变与放化疗及免疫治疗疗效关系密切。

2 根治性放化疗

RTOG8501［18］和RTOG9405［19］研究确立了根治性同步放化疗在食管癌中的地位，但是关于食管癌根治性放疗剂量及标准同步化疗方案目前尚存争议。2020年1月美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤（ASCOGI）研讨会上公布的ARTDECO 研究［20］显示，在食管癌的根治性放化疗中（鳞癌占61%），增加原发灶的放疗剂量至61.6Gy，相较50.4Gy，并没有显著改善局部控制率和OS，反而增加了不良反应。2020年的ASCO会议上，来自中国的CRTCOESC 研究［21］则比较了在局部晚期食管鳞癌根治性放疗中采用50Gy/25 次的放疗剂量联合不同同步化疗方案的疗效及生存差异。第一组联合X方案（卡培他滨625 mg/m2，周一至周五，6周），第二组为XELOX方案（奥沙利铂65 mg/m2，第1，8，22，29天+卡培他滨625 mg/m2，周一至周五，6周），第三组使用标准的PF方案（顺铂75 mg/m2，第1，29 天+5-Fu 750 mg/m2，化疗泵维持24 h，第1～4 天，第29～32天），所有治疗组放疗结束后二次随机分组决定是否追加2 个周期化疗。主要观察终点为2年OS，3～5级急性不良反应，次要观察终点为2年PFS、临床完全缓解率、客观缓解率（objective response rate，ORR）。结果显示3种同步化疗方案疗效相当，X方案组2年OS 和PFS 分别为63.8%、54.3%，XELOX方案为61.5%、53.8%，PF方案则为62.5%、51.0%，2年OS和PFS均无统计学差异，三组的3～5急性不良反应分别为为26.5%（18/68）、33.8%（25/74）、49.3%（33/67）。相比于PF方案，X方案与XELOX 方案急性不良反应发生率更低，而其中又以X方案最低。上海复旦大学学者继2019 在JCO 中发表重磅研究后（根治性放疗联合5-Fu+顺铂vs.5-Fu+紫杉醇），2020年会议上公布又一项对比食管鳞癌同步放化疗方案的随机对照研究结果［22］。该研究比较了三种以紫杉醇为基础的化疗方案联合根治性放疗61.2 Gy/34 次的疗效差异，第一组采用TP（紫杉醇175 mg/m2，第1，28 天+顺铂25 mg/m2/d，第1～3天）方案、第二组为TF（紫杉醇50 mg/m2，第1天+5-Fu 300 mg/m2，化疗泵维持96h）周方案，第3 组为TC（紫杉醇50 mg/m2，第1 天+卡铂AUC=2，第1 天）每周方案。放化疗结束后均给予2个周期巩固化疗。主要观察终点为OS，次要观察终点为PFS。结果显示TP 组的3年OS 和PFS 分别为59.5%、45.5%，TF 组为58.2%、48.3%，而TC 组则为59.5%、48.3%，三组3年OS和PFS无显著性差异。而TC 方案出现3～4 级的中性粒细胞减少、血小板下降、乏力、呕吐等急性不良反应相对较低。以上两项研究同样是给予根治性同步放化疗，CRTCOESC 研究的放疗剂量为50 Gy，而复旦大学肿瘤医院研究的放疗剂量是61.2 Gy，从两项研究的生存曲线来看，无论是PFS 还是OS，生存数据都比较接近。但从不良反应来看，高剂量放疗3级以上的急性不良反应发生比例明显增高，间接提示了根治性放疗剂量的提高并未显著改善食管鳞癌的生存，反而增加了治疗的不良反应，与ARTDECO研究的结论相符合。

JCOG9906 研究的结论认为对于Ⅱ/Ⅲ期拒绝手术的食管癌患者，PF（顺铂+5-Fu）联合60Gy 根治性同步放化疗是标准治疗方案［23］。但是该研究也发现一系列问题，比如生存数据较差，晚期不良反应较高，挽救性手术严重并发症发生率较高等。于是日本学者进一步发起了JCOG0909研究，探讨延迟挽救手术在局部晚期食管鳞癌中的疗效和手术并发症发生情况。研究纳入94 例患者，将根治性放化疗（50Gy）作为初始治疗手段，同步化疗仍采用PF方案，并对有效患者追加1～2个周期化疗。当化疗完成后有肿瘤残存或随访期间出现肿瘤局部复发时，再施行包括手术切除或者内镜下黏膜切除术在内的挽救性治疗。在2018年ASCO 会议上曾报道过此项研究的3年随访数据［24］，在2020年ASCO 会议上，该研究进 行了5年数据 更新［25］，总体3、5年OS 分别为74.2%、64.5%，5年无食管切除生存率（esophagectomy-free survival，EFS）为54.9%，行挽救性治疗患者的5年OS 为31.0%。该项研究的OS 数据并不劣于NEOCRTEC 5010 研究（3年的OS 为69.1%），同时一半以上的患者保留了正常食管。因此，对于食管鳞癌来说，对于部分同步放化疗疗效较好的（剂量不宜超过50 Gy）患者可以采用“观察与等待”的方式密切随访，一旦有复发再考虑根治性手术切除。这种治疗模式将在不影响生存的同时最大限度保留正常组织器官功能，提高患者生存质量。但值得注意的是，本研究中报道的挽救手术难度比初诊患者增加，因此笔者认为，挽救手术需要有经验的外科医生进行操作，以尽量降低术后并发症的发生。另外，恰当的术前放疗剂量也值得进一步探讨，因为对某些放疗比较敏感的患者，并不需要50Gy 的剂量就能达到很好的效果。

JCOG0502是一项比较在早期食管癌中根治性手术与根治性同步放化疗的非劣性研究，2019年ASCO会议上报道［26］的结果显示在T1bN0的早期食管癌中，根治性同步放化疗疗效不劣于食管癌根治性手术，而且保留了食管的正常功能。而2020年ASCO会议上该研究组回顾分析了JCOG0502第二原发肿瘤的发生情况［27］，结果提示3、5、10年第二肿瘤的累积发生率分别为9%、15%、36%。最常见的第二原发肿瘤部位是头颈部（35%）、胃（20%）、肺（14%）。提示早期食管癌在治疗后，第二原发肿瘤发生率较高，仍需要对患者进行长期、密切的随访。

3 免疫联合放疗

近年来免疫治疗蓬勃发展，单药免疫治疗已经证明了在晚期食管癌二线治疗中的疗效［28-30］，免疫联合放疗的疗效又会如何？2019年ASCO 会议上韩国和荷兰的两项单臂、小样本Ⅱ期研究报道提示在可切除的食管癌中，术前同步放化疗联合免疫治疗的原发灶pCR 率分别为46.1%和39.0%［31-32］，并且不良反应可耐受。由此可见，术前同步放化疗中加入免疫治疗疗效可能增加且不良反应可耐受，但结果仍有待临床大样本的佐证。2019年ASCO 会议上还有一项针对局部晚期食管和食管胃交界腺癌的根治性手术后德瓦鲁单抗免疫维持治疗Ⅱ期研究报道，在2020年的ASCO 会议上研究者对生存数据进行了更新［33］，结果显示1年无复发生存率（recurrent-free survival，RFS）和OS 分别为79.2%和95.5%，2年的RFS和OS为分别55.5%和67.4%。1年RFS 提高了29.2%（历史对照RFS为50%）。

今年ASCO 会议上还有一项在研的新辅助放化疗联合根治性手术后给予“双免”免疫维持治疗的Ⅱ/Ⅲ期随机对照研究［34］，一组给予单药纳武利尤单抗（nivolumab）维持，另一组给予纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（ipilimumab）维持，主要观察终点为pCR，次要观察终点为治疗不良反应、DFS、OS，目前已完成30例入组，预计还需要34个月完成Ⅱ期部分。

总体来看，放化疗与免疫的联合取得了一定的疗效，有较好的发展前景，目前有很多的临床研究正在进行中，结果令人期待。

4 小结

从基础到临床，从疗效预测到疾病预后判断，从新辅助放化疗联合免疫治疗，再到根治性放化疗同步化疗方案的差异研究，本文结合近年的诊疗进展及2020年ASCO 的会议内容对食管癌的放疗及综合治疗进行了总结，同时也期待新辅助放化疗与免疫联合的各项研究成果在晚期食管癌中的应用。