胆囊癌系统性治疗研究进展*

刘凌玥 白雪莉 梁廷波

胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是胆道系统常见恶性肿瘤，发病率居消化道肿瘤第6位，中国年新发病例约5.3万，年死亡病例约4.1万［1-2］。手术治疗是唯一可能的GBC根治性治疗手段，但因GBC起病隐匿，恶性程度高，病程进展迅速，患者就诊时往往已处于晚期，丧失了手术治疗的机会，总体预后极差［3］。故而系统性治疗在GBC治疗中尤显重要。本文即主要针对局部晚期GBC、转移性GBC，围绕化疗、免疫治疗、靶向治疗三类系统性治疗手段进行阐述。

1 化疗

对于晚期GBC，吉西他滨+顺铂（gemcitabine and cisplatin）的GC方案是一线化疗的标准方案。2010年报道的Ⅲ期ABC-02研究显示，晚期胆道癌（biliary tract cancer，BTC）患者采用GC方案化疗可取得比单用吉西他滨化疗更长的中位总生存期（median overall survival，mOS；11.7个月vs.8.1个月，P＜0.001）和中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS；8.0 个月vs.5.0个月，P＜0.001）［4］。该研究GBC亚组中GC方案较吉西他滨单用有更高的部分缓解（partial response，PR；37.7%vs.21.4%），GC方案/吉西他滨单药治疗GBC患者的死亡风险比为0.61［4］。该方案在BT22研究中也显示了相似的疗效［5］，由此GBC化疗步入以GC方案为基础的两药联合阶段。常用铂类化疗药物还有奥沙利铂，有研究将GC方案与吉西他滨+奥沙利铂（gemcitabine and oxaliplatin）的GEMOX方案进行对比，发现应用GC方案的晚期GBC患者有更长的中位无事件生存期（4.67个月vs.3.88个月，P＜0.05）、更少的肝损伤和外周神经病变，而GEMOX方案血液系统不良反应发生率较低、更适于心肾功能不全者，两者的缓解率、OS无显著差异［6］。有研究发现在经过3或4个周期的GC或GEMOX方案化疗后，侵及肝、结肠、淋巴结等的局部晚期GBC有46%可进行R0手术切除，术后患者的mOS显著提高（中位数未及vs.9.5个月，P＜0.000 1）［7］。吉西他滨+替吉奥（gemcitabine and S-1）的GS方案在Ⅲ期研究中显示出不逊于GC方案的疗效（mOS：GC 13.4个月vs.GS 15.1个月），且用药过程中不需水化，与GC方案分别适用于有不同禁忌证的群体［8］。

除了吉西他滨+铂类两药联合方案，基于吉西他滨+铂类的三药联合化疗方案也在临床中应用。有Ⅱ期单臂研究显示，对BTC患者，吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇联合化疗可实现高于GC 方案所报道的mPFS（11.8个月）、mOS（19.2个月），其GBC亚组的mPFS、mOS 分别为4.1 个月、15.7 个月［9］。也有Ⅲ期研究发现，吉西他滨+顺铂+替吉奥的GCS 方案对BTC 患者较GC 方案有更长的mOS（13.5 个月vs.12.6 个月，P＜0.05）和mPFS（7.4 个月vs. 5.5 个月，P＜0.01）［10］，尚未报道GBC亚组数据。此外，为克服耐药而设计的吉西他滨衍生物acelarin联合顺铂也显示出较好的治疗前景［11］，正在进行Ⅲ期临床研究。

在经过一线化疗仍有疾病进展的患者中，仅少数可进行二线系统性治疗，原因包括肿瘤进展导致并发症、全身状况恶化等［12］。Ⅲ期ABC-06 研究显示，对BTC患者（GBC占21%），5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）+奥沙利铂的mFOLFOX 方案结合积极症状控制可取得比仅用积极症状控制更高的生存率（6个月25.9%vs.11.4%，12个月50.6%vs.35.5%），肯定了以5-FU 为基础的二线化疗的意义［13］。但该研究并未设计5-FU 单药治疗组，有研究认为以5-FU为基础的双药化疗的mOS、mPFS 并不优于5-FU 单药［14］。此外，5-FU+伊立替康+奥沙利铂、卡培他滨+奥沙利铂等方案已由Ⅱ期研究证实了安全性与有效性［15-16］，正在进行进一步的大规模随机研究。

当前晚期GBC的化疗疗效并不理想，对于晚期BTC患者的研究中，GBC亚组的数据提示其与肝内、外胆管细胞癌对于同一组药物的化疗敏感性不同，仍需进行仅针对GBC患者的大规模随机对照研究以明确各化疗方案的意义。此外，基于分子检测的精准化疗及化疗与靶向治疗、免疫治疗的联合或有前景。

2 免疫治疗

GBC 免疫治疗包括肿瘤疫苗、过继免疫治疗、免疫检查点抑制等。WT1 和MUC1 是疫苗研究中的常用靶标，有研究认为疫苗联合化疗可提高包含GBC在内的BTC患者的疗效［17-18］，但仍缺乏大规模研究的验证。将疫苗靶点扩展到多个、研制“个性化”疫苗或有前景［12］。嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor-modified T-cell，CART）治疗也显示出成效，两项分别靶向EGFR 和HER2 的I 期CART 治疗研究显示了其安全性和治疗前景［19-20］。当前研究进展最迅速的是免疫检查点抑制剂，其作用基于程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）、细胞毒性T 细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）等与其配体相互作用所介导的免疫抑制、肿瘤免疫逃逸［21-22］。有研究发现肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）升高、错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）、高微卫星不稳定（high-level microsatellite instability，MSI-H）可预测免疫治疗的有效性，且与不良预后相关［12，22］。阻断PD-1 或其配体PD-L1、PD-L2是近年的研究热点，一项收集了66份GBC 标本的研究显示肿瘤组织中PD-L1 阳性率达54%，阳性结果可能是GBC预后的预测因子［23］。

围绕PD-1 单抗派姆单抗的两项研究，KEYNOTE-028 中24 例应用派姆单抗的PD-L1 阳性晚期BTC（含GBC）患者中，有17%达到PR、17%达到疾病稳定（stable disease，SD）［24］。KEYNOTE-158 纳入了104例PD-L1阴性或阳性的晚期BTC患者，应用派姆单抗后有5.8%达到PR（其中1 例患者PD-L1 阴性）、16%达到SD。两项研究的12 个月生存率分别为28%、33%，治疗效果未显示出与PD-L1 表达的关联性［24-25］。在包含45 例晚期BTC（含26%GBC）患者的Ⅱ期研究中，另一种PD-1单抗纳武利尤单抗实现了22%的PR 和38%的SD，12 个月生存率达到52%［26］。也有研究显示在接受纳武单抗治疗的患者中，PD-L1阳性者的mOS、mPFS较PD-L1阴性者更长（mOS 11.6个月vs.5.2 个月，mPFS 2.8 个月vs.1.4 个月）［27］。有报道介绍国内1例PD-L1表达强阳性（≥50%）的复发转移GBC 患者，在接受纳武利尤单抗治疗联合放疗后，多发转移灶消失或明显缩小，获得超过6 个月的PFS［28］。此外，基于抗PD-1、抗PD-L1响应不佳的肿瘤中有增强的TGF-β 信号的实验结果，同时拮抗PD-L1和TGF-β的M7824在BTC患者中也显示出一定疗效，客观缓解率（objective response rate，ORR）达23%［29-30］。

一项Ⅰ期研究比较了PD-L1单抗度伐单抗单用或与CTLA-4 单抗tremelimumab 联用的安全性和有效性，单药、双药组分别有5%、11%BTC 患者达到PR，mOS分别为8.1个月、10.1个月，预示了联合免疫治疗的前景［31］。纳武单利尤抗联合CTLA-4 单抗伊匹木单抗等方案也正在研究中。此外，免疫治疗联合化疗方面，一项研究显示纳武利尤单抗+GC方案在BTC（含33%GBC）患者中实现了37%的PR，高于纳武利尤单抗单用，也高于ABC-02 研究所报道的GC 单用［27］。另有研究发现抗PD-1 治疗联合化疗疗效优于单纯抗PD-1 治疗、单纯化疗，在BTC 患者中三种方式的mOS 分别为14.9、4.1、6.0 个月［32］。纳武利尤单抗+伊立替康+5-FU、派姆单抗+卡培他滨+奥沙利铂、度伐单抗+tremelimumab+GC 等联合方案正在研究中，除疗效值得期待外，也需严密关注不良反应的发生情况。

当前对于GBC 免疫治疗的研究主要是Ⅰ期、Ⅱ期研究，尚待Ⅲ期大规模随机对照研究进一步验证其临床治疗潜能。且现缺乏具备良好灵敏性、特异性的生物标志物预测特定患者的免疫治疗获益，PDL1等现有预测因子的检验方法尚待统一，新的标志物也有待开发。

3 靶向治疗

GBC 的靶向治疗基于对肿瘤发生发展过程的分子生物学研究，肿瘤基因异质性决定了靶向治疗的多样性。

HER2 基因扩增见于10%～19%的GBC，与细胞表面HER2的过表达相关，是肿瘤发生的关键驱动力且提示不良预后［33-34］。研究发现，在9例应用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼治疗的GBC 患者（8 例有HER2 基因扩增或过表达）中，1 例达到完全缓解（complete response，CR）、4 例PR、3 例SD［35］。有报道介绍1例国内的GBC复发转移患者，接受曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗后多发转移灶部分缓解［36］。也有文献报道1 例HER2 基因扩增的复发转移GBC 患者接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗后，实现了超过1年的持续缓解［37］。有研究显示在19 例有HER2 突变的晚期BTC（含42%GBC）患者中，来那替尼治疗实现了2 例PR、4 例SD，其中1 例获得PR 的GBC 患者在后继活检中显示HER2 突变丢失［38］，预示靶向HER2 基因突变治疗的潜能。对于靶向EGFR 的单抗、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），一项联合帕尼单抗、吉西他滨、伊立替康的Ⅱ期研究显示，28例晚期BTC（含17%GBC）患者的mPFS、mOS 分别为9.7、12.9 个月，GBC 和胆管癌亚组间结果无差异［39］。有两项研究分别在GEMOX 化疗上联用厄罗替尼或西妥昔单抗，纳入研究的GBC患者较少，且均未显示出相较于单独化疗组更多的治疗获益［40-41］。有研究认为KRAS突变型患者应用EGFR靶向药物效果更佳，之前研究报告的疗效不理想或因未筛选KRAS 突变型患者［42］。此外一项汇总分析显示，同时靶向HER2 和EGFR 的varlitinib 联合以铂类为基础的化疗药物在BTC（含19%GBC）患者中实现了27%的PR 和42%的SD，显示出良好前景［43］。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与肿瘤生长、侵袭、转移密切相关。靶向VEGFR 的贝伐珠单抗与靶向EGFR 的TKI 厄洛替尼联用，在晚期BTC（含19%GBC）患者中显示12%PR、51%SD，mOS达9.9个月［44］。在BTC（含20%GBC）患者中，贝伐珠单抗联合GEMOX 化疗相较于单用GEMOX 化疗显示了更长的mPFS（6.48 个月vs. 3.72个月，P＜0.05），但mOS 未显示提高［45］。仑伐替尼可抑制VEGFR、FGFR、PDGFRA 等，单药治疗在面向晚期BTC（含39%GBC）患者的单臂研究中显示了12%的ORR、85%的疾病控制率（disease control rate，DCR），mOS达7.4个月［46］。

PIK3CA 突变见于6%～12.5%的GBC［33］，其导致的PI3K/AKT/mTOR 通路活化可促进GBC 的发生发展。一项研究将mTOR 抑制剂伊维莫司作为晚期GBC 患者的一线治疗药物，在12 周时显示25%的DCR，mPFS和mOS分别为2.1和5.6个月［47］。PI3K抑制剂copanlisib 联合吉西他滨或GC 化疗在Ⅰ期研究中证明了安全性，疗效还有待进一步研究［48］。

关于RAS/RAF/MEK/ERK 通路，一项单臂研究将MEK抑制剂曲美替尼用于8例晚期GBC患者，有5例SD、3 例疾病进展［49］。另一项Ⅱ期研究显示，化疗后进展的BTC（含32%GBC）患者单用曲美替尼疗效不优于单药化疗［50］。一项研究联合应用了RAS/RAF/MEK/ERK通路中BRAF的抑制剂达拉非尼和MEK的抑制剂曲美替尼，在32 例晚期BTC 患者中实现了41%的ORR，mPFS 7.2 个月，mOS 11.3 个月［51］。MEK抑制剂司美替尼也在单用或联合GC 化疗中显示出治疗前景［52-53］。

NTRK 基因融合及下游MAPK 通路激活相关药物恩曲替尼、拉罗替尼等在实体瘤研究中显示出疗效［33］，在BTC 中的应用尚在研究中。有研究显示BRCA1/2 突变胆管癌患者使用PARP 抑制剂治疗结局优于铂类化疗［54］，但并未纳入GBC。仅1例病例报告显示BRCA1 突变的GBC 患者获益于奥拉帕尼［55］。对于有RNF43突变患者的Wnt抑制剂的研究正在进行中。

当前研究已经显示，对未经生物学标志筛选的GBC 患者给予靶向治疗效果有限，靶向药物的精准治疗还需基于获取肿瘤组织及进行分子分析，这对血液中循环肿瘤DNA、细针活检标本的检测提出了更高要求。此外，患者治疗过程中靶点的突变也对靶向治疗提出了新的挑战［56］。

4 结语

GBC 的化疗、免疫治疗、靶向治疗在过去十年中迅速发展，新药的开发与临床试验的开展为许多晚期患者带来希望，但当前GBC进展快、预后差的形势并未被改变，针对GBC 系统性治疗的大规模随机对照研究亟待开展。基于分子检测手段的丰富、具有精确作用位点的药物的推广，个体化、精准化治疗是GBC系统性治疗的未来发展趋势。