宫颈癌靶向治疗和免疫治疗研究进展

范典 郑博豪 周圣涛

世界范围内，2018年宫颈癌新发569 847 例，病死311 365例，发病率和病死率都位居女性恶性肿瘤第四位［1］。由于宫颈癌筛查和HPV 感染防控水平的差距，宫颈癌的死亡率具有明显的地区差异。在低收入地区，如东非等地，宫颈癌死亡率可高达30.0/10万人，而在高收入地区，如澳大利亚、新西兰等，死亡率仅为1.7/10 万人，差距可至17 倍［1］。在中国，宫颈癌每年发病率为16.56/10 万人，死亡率高达5.04/10万人，严重威胁着女性的身心健康以及生命安全［2］。

1983年，德国科学家Dürst［3］首次提出宫颈癌的发生可能与HPV 感染相关的假说，并在临床上得到验证，对于宫颈癌的病因学研究具有里程碑式的意义。随着肿瘤细胞生物学和分子生物学研究的不断发展，人们不断分离并鉴定HPV 的基因型。迄今为止，人们已发现超过150 种HPV 亚型，其中具有致癌性的有12型，以16和18型最为常见［4］。HPV的致癌性与其病毒蛋白E6、E7密切相关，E6、E7不具有酶活性，其通过与宿主胞内蛋白相互作用形成复合物从而调控细胞生物活动。据报道，E6 蛋白与细胞泛素连接酶E6AP 结合后发生构象改变，可特异性结合p53，形成E6/E6AP/p53 复合体，从而使p53 发生泛素化并降解。类似地，E7蛋白也可与pRb结合，并使其失活。抑癌基因p53 和pRb 的失活，使细胞周期失控，凋亡受阻，引起细胞过度增殖从而发生癌变［5］。

由于宫颈癌筛查的普及和HPV 疫苗的推广，宫颈癌很大程度上已成为一种可预防的疾病，然而目前其5年生存率仍只有60%左右［6］。对于早期无转移的宫颈癌，手术及放化疗是主要的治疗手段，无淋巴结转移的FIGO 分期为ⅠB～ⅡA 的患者，5年生存率可达88%～95%。但是对于转移性或复发性宫颈癌，传统的治疗方法并未取得满意的疗效［7］。随着抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等靶向治疗和免疫治疗药物的使用，这部分患者的生存时间得到了显著延长，但仍未达到最终治愈的效果，亟需更深入的分子层面研究揭示新的治疗靶点以指导临床个体化治疗。本文将就宫颈癌的靶向治疗、免疫治疗以及二者的联合治疗进行综述。

1 靶向治疗研究进展

肿瘤生长依赖于一系列促癌信号通路的激活，靶向治疗通过阻断这些通路中关键的膜受体或重要胞内蛋白如络氨酸激酶等而发挥抑制肿瘤生长、转移或介导肿瘤凋亡的作用。近年来，肿瘤分子分型成为研究热点，不仅加深了人们对于肿瘤发病机制的生物学理解，更为临床治疗提供了潜在的靶点，有望指导肿瘤的诊断及治疗［8-11］。基于肿瘤分子特点的体液检测具有高敏感性、中等特异性以及非侵入性的特点而受到广泛关注，Zheng 等［12］通过对121 例宫颈癌患者及健康人群的血液样本进行外泌体miRNA 测序发现Let-7d-3p 和miR-30d-5p 在两组人群中的表达具有显著差异（P＜0.005），有望用于宫颈癌及其上皮内瘤变的非侵入性筛查诊断生物标志物。Gu等［13］通过荟萃分析发现血浆中的HPV cDNA可作为宫颈癌诊断的生物标志物，敏感性和特异性分别可达0.27（95%CI：0.24～0.30）、0.94（95%CI：0.92～0.96）。癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）计划对192 例原发宫颈癌患者进行全外显子测序，通过MutSig2CV 算法鉴定出14个显著突变基因，除此前已发现的PIK3CA、EP300、FBXW7、PTEN、ARID1A、NFE2L2、HLA-B、KRAS 和MAPK1 等9 个基因外［31］，还新确定五个突变基因，即HLA-A、ERBB3、CASP8、TGFBR2 和SHKBP1。其中，E542K 和E545K为PIK3CA最高配的突变位点，其突变与胞嘧啶脱氨酶（APOBEC）的诱变相关。并且，样本的总突变量与APOBEC的突变量密切相关，提示其在宫颈癌发生过程中的重要作用，可能存在潜在的诊断和治疗价值。Mandal等［14］的一项研究根据HPV16基因与宿主基因组整合与否，将宫颈癌分为整合型和游离型。通过芯片和qPCR 定量分析，两组mRNA 表达具有明显差异，提示两种宫颈癌可能在分子层面上属于不同疾病，适用于不同的靶向治疗。这些研究表明体细胞突变、癌基因表达以及HPV 基因的整合在宫颈癌发病中的重要作用，为靶向治疗在宫颈癌中的应用以及靶向人群的选择提供了理论基础（表1）。

1.1 VEGF抑制剂

肿瘤血管为肿瘤生长、增殖提供氧气和养料，是肿瘤完成侵袭、转移的关键。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族，包括VEGF A-E，通过与细胞表面络氨酸激酶受体VEGFR 1-3结合，调控下游信号分子，发挥促进血管内皮细胞增殖、分化、迁移，增加血管通透性和内皮细胞前体趋化性的作用，是调节肿瘤血管生成最主要的分子［15］。因此，靶向VEGF的各种抑制剂被用于肿瘤治疗的临床研究，并已在多种肿瘤中取得良好疗效［16-19］。在宫颈癌中，HPV E6和E7可通过使TSP-1、HIF1α表达上调以及p21-Rb通路失调使VEGF的表达量增加［20］。且VEGF的表达量与患者预后密切相关，其在晚期患者中处于高表达状态，并往往预示着较短的生存期［21-22］。这提示VEGF通路与宫颈癌的发生发展密切相关，可能成为宫颈癌治疗的潜在分子靶点。

1.1.1 贝伐单抗 贝伐单抗（bevacizumab）是一组重组人源化的VEGF单抗，为首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物。GOG240 是一项由美国国家肿瘤研究所妇科肿瘤组（Gynecologic Oncology Group，GOG）发起的随机、对照、非盲Ⅲ期临床试验，试验将纳入的452例转移或复发性宫颈癌患者随机分入四个治疗组，分别接受顺铂+紫杉醇+贝伐珠单抗、顺铂+紫杉醇、拓扑替康+紫杉醇+贝伐珠单抗、拓扑替康+紫杉醇的治疗。在此前第二次中期分析（随访时间20个月，死亡病例271例）时，研究者发现与单独化疗相比，化疗联合贝伐单抗可显著提升患者中位生存期OS（17.0个月vs.13.3个月；HR=0.71；98%CI：0.54～0.95；P=0，04），无进展生存期FPS（8.2 个月vs. 5.9 个月；HR=0.67；95%CI：0.54～0.82），反应率RR（48%vs. 36%；相对反应率=1.35；95%CI：1.08～1.68；P=0.08）［23］。此后不久，英国癌症基金便批准贝伐单抗用于复发和转移性宫颈癌的治疗。美国国立综合癌症网络（The National Comprehensive Cancer Network，NCCN）也将顺铂+紫杉醇+贝伐单抗以及拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗的三联疗法列为复发、转移性宫颈癌的一线疗法［24］。2014年5月，试验预期的348 例死亡事件发生，根据最终的分析报告，相较于二联化疗，加入贝伐单抗的三联疗法可延长患者生存期（16.8 个月vs.13.3个月；HR=0.77；95%CI：0.62～0.95；P=0.007），进一步验证了贝伐单抗在复发、转移宫颈癌中的治疗效果［25］。

表1 宫颈癌靶向治疗临床试验

1.1.2 VEGFR-TKI VEGFR-TKI 是一类通过靶向抑制受体络氨酸激酶活性从而特异性阻断VEGF 信号通路发挥抗肿瘤效应的小分子抑制剂，目前已有多项临床研究证实其在宫颈癌中的治疗效果。

西地尼布（cediranib）是一种VEGFR1-3 和干细胞因子（stem cell factor，c-KIT）的强效络氨酸激酶抑制剂，在一项随机、双盲、安慰剂对照的二期临床试验中，西地尼布联合卡铂和紫杉醇被用于治疗复发性或转移性宫颈癌。与安慰剂对照组（n=35）相比，西地尼布治疗组（n=35）患者拥有更长的PFS［8.1 个月（80%CI：7.4～8.8）vs.6.7 个月（80%CI：6.2～7.2），HR=0.58，80%CI：0.40～0.85，P=0.032］。西地尼布治疗组的总缓解率达到34%，为目前已报道治疗复发或转移性宫颈癌药物疗效之最。不过，随之而来的3级及以上治疗相关不良事件发生率也在增加，包括腹泻［5（16%）vs.1（3%）］、乏力［4（13%）vs.2（6%）］、白细胞减少症［5（16%）vs.3（9%）］、中性粒细胞减少症［10（31%）vs.4（11%）］等［26］。因此，西地尼布的临床应用应充分考量并平衡患者的获益和风险。

帕唑帕尼（pazopanib）是一种靶向VEGFR、血小板源生长因子受体（PDGFR）以及c-KIT 的络氨酸激酶抑制剂。在一项2期临床试验中，单用帕唑帕尼或联合拉帕替尼被用于治疗ⅣB期、持续或复发宫颈癌患者。与拉帕替尼组相比，帕唑帕尼治疗效果更佳，可显著改善患者PFS（HR=0.66，90%CI：0.48～0.91，P=0.013）及OS（50.7 周vs. 39.1 周，HR=0.67，90%CI：0.46～0.99，P=0.045）。最常见的药物不良反应均为腹泻，且两组患者腹泻发生率无明显差异（11%帕唑帕尼vs.13%拉帕替尼）。该试验证明了帕唑帕尼对于改善晚期、复发性宫颈癌患者生存期的出色疗效、良好耐受性以及广阔的临床应用前景［27］。

舒尼替尼（sunitinib）是一种口服的多靶点小分子抑制剂，可靶向作用于VEGFR1-3，PDGFR-α、β，c-KIT 以及FLT3R 的络氨酸激酶从而抑制肿瘤血管生成。在一项2期临床试验中，19例被纳入的复发或转移性宫颈癌患者分别接受每日50 mg 舒尼替尼或安慰剂对照，结果表明16名患者（84%）病情稳定，而无1 例达到临床缓解，且4 例患者（26.3%）发生瘘管形成，可见舒尼替尼对晚期宫颈癌治疗效果欠佳且不良反应较大［28］。

1.2 表皮生长因子受体家族（EGFR）抑制剂

EGFR 家族包括EGFR/HER1、HER2、HER3 以及HER4，EGFR通路的异常激活在宫颈癌的发生、发展中占据重要地位。研究发现，EGFR在宫颈癌中的表达率高达87.5%～100%，且其高表达与肿瘤不良预后和低治疗反应率密切相关，因此靶向抑制EGFR有望成为治疗复发转移性宫颈癌的新策略［29-30］。Zammataro等［32］对54例宫颈癌冷冻切片以及15例原发宫颈癌细胞系进行全外显子测序，发现了22 个体细胞错义突变，包括PIK3CA，ERBB2等，并且突变与APOBEC密切相关，这与TCGA的研究结果相吻合。由于样本中ERBB2突变率达5.8%，研究者在ERBB2突变细胞系/小鼠和野生型细胞系/小鼠中验证HER2抑制剂阿法替尼和诺拉替尼的疗效，结果发现与对照组相比ERBB2 突变细胞系IC50显著降低（P＜0.000 1），且在小鼠模型中，HER2抑制剂对ERBB2突变组有更好的疗效。此外，作者发现HER2 抑制剂联合PIK3CA 抑制剂库潘尼西治疗与单药治疗相比对PIK3CA 突变细胞系和小鼠有更持久的抑瘤作用［32］。研究提示ERBB2 和PIK3CA 突变宫颈癌患者可能从ERBB2/PIK3CA/AKT/mTOR 靶向药物获益，有助于指导临床用药。

目前针对EGFR 的靶向抑制剂主要包括：1）EGFR的单克隆抗体，如西妥昔单抗（cetuximab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）等；2）EGFR的络氨酸酶抑制剂，如吉非替尼（gefitinib）、埃罗替尼（erlotinib）等。在一项2 期临床试验中，研究者发现与单纯放化疗相比，放化疗联用西妥昔单抗并未改善宫颈癌患者的无疾病生存期（disease free survival，DFS）。PI3K通路突变患者无1 例达到完全缓解，而无PI3K 突变患者完全缓解率可达27%，提示PI3K 突变可能与EGFR 抑制剂耐药相关［33］。类似地，MITO CERV-2 trial 也发现西妥昔单抗联合卡铂与紫杉醇与单纯卡铂加紫杉醇方案相比并未展现出更好疗效，且患者对西妥昔单抗的耐药可能与PI3KCA 突变相关［34］。此外，Hyman等［35］发现HER 激酶抑制剂对HER2 和HER3 突变的宫颈癌有一定疗效，由于患者招募仍在进行，最终结果还未获得。尽管目前EGFR 抑制剂尚未取得令人满意的临床疗效，不过未来通过基于PI3K 以及HER突变对宫颈癌进行进一步分子分型，从而针对性地选择药物敏感人群可能成为EGFR 抑制剂临床应用的新方向。

1.3 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂

PI3K为宫颈癌的突变基因，PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活与EGFR 的表达密切相关，在肿瘤的发生、侵袭以及转移过程中发挥重要作用［36］。TCGA根据拷贝数变异、DNA 甲基化、mRNA、mi-RNA 测序结果，将宫颈癌分为高角蛋白亚型、低角蛋白亚型和腺癌亚型三个分子亚型。PIK3CA、ADH7 和SPRR3 在高角蛋白组的表达量显著高于低角蛋白组，提示高角蛋白组可能从PI3K通路抑制剂治疗中获益。根据反向蛋白阵列分析数据和EMT mRNA 表达量，该研究将样本分为三个亚型，EMT 亚型、PI3K-AKT 亚型以及激素亚型。其中EMT亚型主要在低角蛋白组富集，而PI3K-AKT亚型和激素亚型则主要在高角蛋白组和腺癌组富集，并且此分类与患者5年生存率相关，EMT 亚型预后最差，提示mTOR 信号通路可能成为宫颈癌治疗的潜在靶点［31］。

西罗莫司（temsirolimus）可通过抑制MTORC1 而靶向作用于mTOR信号通路，并已在多种肿瘤中验证了其安全性及有效性［37-38］。一项旨在探究西罗莫司对晚期复发性宫颈癌疗效的Ⅱ期临床试验结果显示，在纳入研究的38 例患者中，1 例患者（3.0%）在接受西罗莫司四个疗程治疗后达到部分缓解，19 例（57.6%）病情稳定，中位无进展生存期为3.52 个月（95%CI：1.81～4.70）。所有患者在治疗过程中均只发生1～2 级不良事件，无3 级及以上治疗相关不良事件的出现［39］。西罗莫司单药治疗在晚期复发性宫颈癌中展现了良好的疗效，并且有望与EGFR联合用药发挥更强的抗肿瘤效应［33-34］。

1.4 HIPPO通路

HIPPO 通路在进化上高度保守，在器官大小调控、肿瘤发生和组织再生等方面发挥重要作用。其上游核心激酶包括FAT1/2/3/4、Nf2、Mst1/2、Sav1、LATS1/2和MOB1a/b等被证实具有抑瘤作用，其下游的主要效应分子YAP1/TAZ 则为促癌基因［40］。研究发现，宫颈癌细胞中YAP1的表达量与患者病理学完全缓解率呈负相关，而YAP1 在TIL 中的高表达则提示良好预后，说明HIPPO 通路在宫颈癌的发生发展中发挥重要作用，可能成为宫颈癌治疗的靶点［41］。He 等［42］发现小鼠宫颈上皮细胞中高表达的YPA1 可能诱导侵袭性宫颈癌的发生，并且HPV16 E6/E7可与YAP1 产生协同促瘤效果。此前研究还显示TGF-α和AREG 可以通过EGFR 抑制HIPPO 信号通路从而诱导宫颈癌细胞增殖和转移，提示靶向EGFR和HIPPO信号通路的联合治疗可能会成为新的宫颈癌预防和治疗策略［42-43］，有待通过进一步临床试验进行验证。

2 免疫治疗研究进展

免疫系统在HPV诱导的癌变过程中发挥重要作用，肿瘤免疫微环境与HPV 宿主细胞间的相互作用决定着宫颈癌的发展进程［44］。肿瘤与免疫系统的相互关系可分为三个不同阶段。在清除阶段（elimination phase），新生的肿瘤具有较强的免疫原性，可被宿主的固有及获得性免疫系统所识别而被清除。少部分存活的肿瘤细胞自身抗原性减弱，逃避了免疫系统的清除功能而进入第二阶段-平衡阶段，此阶段肿瘤细胞仍受到免疫系统的清除压力而无法过度生长。当肿瘤基因突变累及到一定程度时，此种平衡被打破，即进入逃逸阶段，产生一系列恶性表型［45］。所以肿瘤免疫治疗的关键即在于重塑持久而有效的抗肿瘤免疫反应，具体包括免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗、肿瘤浸润T 细胞治疗等，这三种疗法在对宫颈癌的治疗上有着不同的作用机制以及优劣势（表2）。

表2 宫颈癌免疫治疗临床试验

2.1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点是免疫系统中发挥抑制作用的分子，常见的检查点包括PD-1、CTLA-4等，正常情况下这些检查点通过调节T细胞功能，维持自身免疫耐受，防止发生自身免疫反应。然而，在肿瘤发生过程中，它们则成为肿瘤免疫逃逸的“帮凶”［46］。免疫检查点抑制剂可通过靶向PD-1或CTLA-4，恢复效应T细胞功能，并已在多种肿瘤中表现出抗肿瘤活性［47-48］。PD-1在宫颈癌肿瘤浸润T细胞中表达量显著增高，提示其可能成为宫颈癌治疗的潜在靶点［49］。言方荣研究团队最新研究根据HPV 蛋白E6/E7 表达量，将138 份CSCC 样本分为HPV16-H（高表达组）和HPV16-L（低表达组），差异分析表明两组的免疫基因表达量具有显著差异，进而又根据免疫标志基因表达量将样本分为HPV16-IMM和HPV16-KRT两组。与HPV16-KRT组相比，HPV16-IMM组患者具有更好的预后（P=0.017，HR=0.32，95%CI：0.14～0.73）和更佳的PD-1抑制剂治疗效果（P=0.008）。通过分子分型，该研究将HPV16 E6/E7的表达量与临床预后联系起来，并为免疫检查点抑制剂的临床应用提供了分子层面的指导［14］。

2.1.1 PD-1抑制剂 派姆单抗（pembrolizumab）是一种具有高度特异性的完全人源化的单克隆抗体，可阻断PD-1 与其配体PD-L1 和PD-L2 的结合［50］。KEYNOTE-158 是一项研究帕姆单抗在多种肿瘤中抗瘤活性及安全性的2 期临床试验，根据其中期报告，在接受派姆单抗治疗的98例宫颈癌患者中，12例病情得到缓解，其中3例达到完全缓解，9例为部分缓解，客观缓解率（objective response rate，ORR）达12.2%（95%CI：6.5%～20.4%）。值得注意的是，所有缓解病例肿瘤均呈PD-L1 阳性，且PD-L1 阳性患者拥有更高的ORR。65.3%的患者在治疗过程中发生了不良反应，最常见的包括甲状腺功能减退症（10.2%）、食欲减退（9.2%）和乏力（9.2%）。在此研究的基础上，美国FDA 已批准帕姆单抗用于PD-L1 阳性的宫颈癌治疗。纳武单抗（nivolumab）是一种人源化的IgG4 单抗，靶向作用于PD-1 受体，阻断其与PD-L1 和PD-L2 的相互作用［51］。CheckMate-358 纳入了19 例复发或转移性宫颈癌患者，接受每2 周240mg 纳武单抗的治疗，患者客观反应率达26.3%（95%CI：9.1%～51.2%），中位OS为21.9个月，治疗相关不良事件为12 例（63.2%）［52］。纳武单抗在复发转移性宫颈癌中取得了良好的疗效，进一步说明免疫检查点抑制剂在这部分高危患者治疗方案中的重要地位。

2.1.2 CTLA-4 抑制剂 伊匹单抗（ipilimumab）是一种靶向CTLA-4的人源化单抗，在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，伊匹单抗被用于治疗42 例转移或复发性宫颈癌患者。在治疗过程中，伊匹单抗表现出较低的不良反应，三级以上不良反应包括腹泻和肠炎，中位无进展生存期为2.5 个月（95%CI：2.3～3.2）。GOG 9929是一项1期临床试验，34例FIGO分期在ⅠB2/ⅡA或ⅡB/ⅢB/ⅣA的淋巴结阳性宫颈癌患者在完成放化疗后接受4个周期的伊匹单抗治疗，结果显示多数不良反应仅为1～2 级，3 级及以上不良反应仅16%，包括脂肪酶增加，中性粒细胞减少以及皮疹，患者1年无疾病生存率达74%［6］。

2.2 治疗性疫苗

治疗性疫苗（therapeutic vaccine）通过将多种形式的肿瘤抗原，如肿瘤细胞、肿瘤相关多肽或表达肿瘤特异性抗体的基因导入患者体内，从而激活细胞毒性T细胞达到特异性杀伤肿瘤细胞的效果［53］。治疗性疫苗具有高免疫原性的特点，可引发强烈而持久的体液免疫及细胞免疫，不过也存在部分亟待解决的问题，如治疗存在潜在的危险性，尤其对于免疫缺陷的患者更是如此，并且在使用相同载体反复治疗后机体所产生的免疫反应将变弱［54］。在宫颈癌中，受HPV感染的宿主细胞可持续性表达病毒蛋白E6、E7，可能成为宫颈癌治疗性疫苗的理想抗原。而在众多治疗性疫苗中，活载体疫苗由于其高免疫原性而备受关注。产单核细胞李斯特菌（Listeria monocytogenes，Lm）是一种革兰阴性菌，其可逃脱溶酶体的裂解作用，并在抗原呈递细胞内增殖，引发强烈的固有和获得性免疫反应［55］。ADXS11-001是一种Lm的减毒活疫苗，可分泌HPV-16 E7抗原与Lm溶血素O（LLO）的非溶血片段结合。在Ⅰ期临床试验NCT02853604中，15例复发转移性宫颈癌患者被纳入研究。在接受疫苗治疗后，所有患者都出现了流感症状，6例发生了严重（3级）不良事件，但无4级不良事件的发生。在试验结束后，有2例患者死亡，5例病情进展，7例病情稳定，1例患者达到部分缓解，该实验首次证明了减毒活性Lm在晚期宫颈癌患者中的安全性［56］。

2.3 过继性T细胞治疗

过继性T细胞治疗（adoptive T-cell therapy，ACT）是指将自体或异体肿瘤特异性T细胞在体外经过扩增后回输至患者体内杀伤肿瘤的疗法，其主要包括肿瘤浸润T细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、T细胞受体修饰的T细胞（T-cell receptor therapy，TCR-T）以及嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CART）。与外周细胞相比，肿瘤浸润T细胞中具有较高比例的肿瘤特异性T细胞，在体外经白介素-2刺激后可大量扩增并表现较强杀瘤效应，经此法所得的肿瘤特异性T细胞数量远多于由治疗性疫苗所得的T细胞数量［6，57］，因此在过继性细胞疗法中受到广泛关注。NCT03108495是一项评估TIL在复发转移性宫颈癌患者的安全性和有效性的2期临床试验。9例患者在接受HPV-TILs治疗后，有2例达到了完全缓解，1例达到部分缓解，且TIL的治疗效果与T细胞的HPV反应性直接相关［58］。治疗相关不良反应主要是由清除淋巴细胞化疗引起的血液学相关毒副反应，如贫血、淋巴细胞减少症等。该试验展现了过继性T细胞治疗在晚期宫颈癌中的可靠疗效和安全性，值得更加深入的研究。

3 小结与展望

尽管抗血管生成药物，尤其是贝伐单抗的临床应用极大地改善了晚期复发性宫颈癌患者的预后，获得性耐药的发生却限制了其长期疗效。获得性耐药的产生可能由于肿瘤自身分子靶点发生改变，也可能由肿瘤细胞所诱导的肿瘤微环境变化所导致［59-61］，如何解除抗血管生成药物的获得性耐药，恢复其抗肿瘤活性成为目前的研究热点。最新研究发现VEGF除了促血管生成活性外，还可抑制免疫反应。肿瘤来源的VEGF可抑制造血干细胞向树突状细胞以及进一步向抗原提呈细胞的分化，从而抑制抗原提呈细胞对T细胞的激活，并介导免疫逃逸。此外，VEGF还可下调内皮细胞表面的黏附因子从而减少T细胞的迁徙、浸润。并且有研究显示VEGF可激活内皮细胞表面的FAS配体，介导效应T细胞的凋亡，并且产生具有免疫抑制作用的髓系来源的抑制细胞［62-63］。这些研究结果表明VEGF与肿瘤免疫密切相关，有望通过免疫治疗提高抗血管生成药物的疗效。一项剂量递增的I期临床试验使用PD-1抑制剂度伐鲁单抗（durvalumab）联合VEGF抑制剂西地尼布治疗复发转移性妇科肿瘤，在12例患者中，有6例达到部分缓解，3例病情稳定，缓解率和疾病控制率分别达50%和75%。3级及以上不良反应包括高血压和乏力［64］。目前，一项针对复发转移性宫颈癌的随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验正处于患者招募阶段，试验计划将患者分为两组，对照组接受顺铂+紫杉醇+贝伐单抗的一线治疗方案，实验组接受顺铂+紫杉醇+贝伐单抗+PD-1抑制剂阿特珠单抗的治疗方案，旨在研究联用PD-1抑制剂是否可进一步提升一线治疗方案疗效，试验结果有望在2023年正式发表［65］。

尽管靶向治疗和免疫治疗，尤其是抗血管生成治疗、PI3K 通路抑制剂和免疫检查点治疗在宫颈癌治疗具有广阔前景，目前针对复发转移性宫颈癌的系统治疗方案仍不完善。基于分子分型的宫颈癌靶向治疗和免疫治疗有助于揭示新的治疗靶点，促进个体化治疗的发展，并可提升对晚期宫颈癌患者的诊断和治疗效果，改善患者生活质量，值得更加深入的研究。