肠道菌群和抗精神病药的关系☆

李鑫 赵雪 禹顺英

肠道菌群是哺乳动物胃肠道内寄居的微生物群落，含有1013～1014个微生物[1]，在人体健康维持和多种疾病的发生过程中发挥重要作用。大脑和肠道之间存在双向交流——肠脑轴，其沟通途径包括自主神经系统、肠神经系统、神经内分泌系统和免疫系统[2]。近年来已有不少研究对肠道菌群与精神疾病的关系进行探讨，如研究发现精神分裂症患者在菌群多样性和一些具体菌属比例上与健康对照存在差异[3-5]，也有研究发现将精神分裂症患者的肠道菌群移植到无菌小鼠肠道后，小鼠出现精神运动亢进、学习记忆障碍等类精神分裂症样行为[6]。此外越来越多研究发现药物与肠道菌群也存在相互作用，药物在改变肠道菌群构成组分的同时，肠道菌群也可能影响药物的吸收代谢。抗精神病药物与肠道菌群的关系也受到越来越多研究者的关注，本文就目前的研究结果进行综述。

1 抗精神病药物的抗菌作用

抗生素类药物应用会对肠道菌群的菌属和多样性产生一定影响，非抗生素类药物是否也会对肠道菌群产生类似影响？研究显示非抗生素类药物也可能有“抗菌作用”。

MAIER等[7]构建了一个由40种人类肠道代表性菌株组成的肠道菌群体外药物筛选平台，对1000多种上市药物（包含835种非抗感染类药物）进行分析，发现24%的非抗感染药物至少能抑制1种肠道菌群菌株生长，这其中抗精神病药物占有很大比例，说明部分抗精神病药物存在类抗菌作用。进一步分析发现虽然所检测的26种抗精神病药物化学结构差异很大，作用机制也不尽相同，但对肠道菌群的影响相似[7]。

早期体外研究也支持抗精神病药物具有类抗菌作用，例如吩噻嗪类抗精神病药甲硫达嗪在体外对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌具有抗菌活性[8]，氟奋乃静在浓度为20～100 μg/mL时对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有明显抑制作用[9]，还有研究发现三氟拉嗪在 10～50 μg/mL浓度范围时对绝大多数金黄色葡萄球菌有抑制作用，在浓度为10～100 μg/mL时还能抑制志贺氏菌属、霍乱弧菌和副海弧菌[10]。此外，抗抑郁药氟西汀也能抑制鼠李糖乳杆菌和大肠杆菌的生长[11]。动物实验也发现抗精神病药物有类抗菌作用。大鼠经奥氮平4 mg/kg给药后，其肠道菌群发生改变——放线杆菌（从3.72%到0.15%）和变形菌门比例减少（从 1.60%到 0.77%），但是硬壁菌比例增加（从72.11%到88.12%）[12]。临床研究也发现抗精神病药物的使用可能导致某些细菌含量减少。如YUAN等[13]纳入从未服用过抗精神病药物的精神分裂症患者，予以24周利培酮（剂量由 1 mg/d逐渐滴定至临床常用的 4～6 mg/d）治疗后，对其大便样本中的5种细菌（双歧杆菌、大肠杆菌、球虫梭菌、乳酸菌、拟杆菌）进行定量分析，发现给药后患者粪便中的球形梭菌和乳酸杆菌拷贝数较治疗前显著降低，而双歧杆菌和大肠杆菌拷贝数升高。

这些体外研究、动物实验和临床试验都发现部分抗精神病药物能够引起肠道菌群数量和种类变化。

2 抗精神病药物不良反应与肠道菌群的关系

以体重增加和糖脂代谢异常为代表的代谢紊乱是非典型抗精神病药最常见不良反应之一，其机制复杂，目前认为肠道菌群可能也参与其发生发展。

针对肥胖症人群的研究发现肥胖患者肠道菌群多样性下降[14]。此外，肠道菌群中最常见的两个细菌门类——厚壁菌门和拟杆菌门（两者之和超过总菌数的90%[15]）细菌数量和各种属比例在肥胖患者中均发生改变，乳酸杆菌增加，厚壁菌门数量增加，拟杆菌门数量下降，厚壁菌门/拟杆菌门比值上升[14]。并且，在使用抗精神病药物的动物模型和精神疾病患者肠道菌群研究中也有一些类似单纯肥胖患者研究的发现。

首先，使用抗精神病药物的动物模型和精神疾病患者肠道菌群的多样性下降。FLOWERS等[16]比较接受非典型抗精神病药物（包括氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿西尼平、齐拉索酮、鲁拉西酮、阿立哌唑、帕利培酮和伊洛培酮）治疗和未接受非典型抗精神病药物治疗的双相障碍患者，发现前者在接受治疗后体质指数（body mass index，BMI）较后者显著升高，而且肠道微生物多样性显著下降，两组间肠道微生物群存在显著分离[16]。但也有研究提出不同结论，如BAHR等[17]对18例接受1年以上利培酮治疗的9～15岁男性精神疾病患儿（利培酮组）和10例未接受任何非典型抗精神病药物治疗的10～14岁精神疾病患儿（对照组）进行肠道菌群研究，发现与对照组相比，利培酮组肠道菌群多样性显著升高。

其次，厚壁菌门和拟杆菌门比值变化在使用抗精神病药物的患者中也有发现。在一项应用利培酮治疗男性儿童青少年期精神病性障碍的研究中，研究者对患者随访10个月后发现，与未使用抗精神病药物的患者相比，使用利培酮的患者BMI增加，厚壁菌门/拟杆菌门比值也显著增加[17]。进一步分析发现，患者使用利培酮后很快出现拟杆菌门/厚壁菌门比值下降，持续数月后达到稳定，同时这种改变与BMI的升高相关[17]。动物实验也有相似的结论。一项动物研究连续6周对雌性小鼠使用80 μg/d的利培酮，相对于健康对照小鼠，使用利培酮的小鼠BMI明显上升，同时拟杆菌门/厚壁菌门比值也出现下降[18]。

此外，肠道菌群的变化趋势可能对抗精神病药物所引起的肥胖具有一定预测作用。YUAN等[13]研究发现，未用药的精神分裂症患者与健康对照相比，粪便中的双歧杆菌、大肠杆菌以及乳酸杆菌菌属数目下降，而球形梭菌数目增加。经过24周利培酮治疗后上述患者粪便中双歧杆菌和大肠杆菌数目增加，球形梭菌和乳酸杆菌数目则显著下降，同时患者体重增加，BMI升高，空腹血糖升高，脂代谢指标改变，以及超敏C-反应蛋白、超氧化物歧化酶等炎性指标也发生改变。控制混杂因素进行多元回归分析，结果显示双歧杆菌、大肠杆菌、乳酸杆菌和球形梭菌等4种菌属的改变与体重增加和BMI升高显著相关。另一项研究也得出了类似结果，奥氮平给药3周的雌性大鼠和不给药的雌性大鼠相比，前者体重增加更多，厚壁菌丰度增加（从76.5%到 82.9%），拟杆菌丰度下降（从14.3%到 10%），以及变形杆菌丰度下降（从1.5%到0.5%）[19]。这些研究均认为肠道菌群变化趋势可能与抗精神病药物引起的肥胖有关。

已有不少研究发现抗精神病药物引起的肥胖和肠道菌群改变存在性别差异。DAVEY等[12]给予雄性和雌性大鼠奥氮平21 d，发现只有雌性大鼠体重增加具有显著性。但是临床研究得出相反结果，有研究监测462例使用抗精神病药物的精神分裂症住院患者BMI，发现男性的BMI增幅似乎高于女性[20]。关于抗精神病药物与肠道菌群的研究发现使用抗精神病药物后肠道菌群的变化也存在性别差异。如雄性和雌性大鼠使用21 d奥氮平后，雌性大鼠无论是在低剂量还是高剂量下，都出现肠道菌群总多样性下降和厚壁菌门丰度增加，在高剂量奥氮平下厚壁菌门丰度增加更多，而雄性大鼠在低剂量奥氮平给药时肠道微生物群受到的影响较小，仅出现变形菌减少，高剂量时显示出厚壁菌门增加，这一结果也提示雌性大鼠肠道菌群更易受影响[12]。FLOWERS等[16]研究指出与未接受非典型抗精神病药物治疗的双相障碍女性相比，接受非典型抗精神病药物治疗的女性肠道菌群多样性下降幅度更大，但是，在男性患者中没有类似发现。所以，现有的研究普遍提示抗精神病药物引起的肥胖和肠道菌群改变存在性别差异。

大部分抗精神病药物具有类抗菌作用，当抗精神病药物与抗生素联用时会有什么效果呢？DAVEY等[19]进行了一项有趣的研究，雌性大鼠经奥氮平干预后出现体重增加、进食增加，以及血浆游离脂肪酸水平升高等代谢指标的改变，但当合并使用包括新霉素、甲硝唑、多粘菌素B在内的混合广谱抗生素后，发现合并使用抗生素的大鼠明显缓解了单独使用奥氮平所出现的体重增加、脂肪组织巨噬细胞浸润、血浆游离脂肪酸升高等变化的程度，而且肠道菌群中厚壁菌门也没有出现显著升高。这提示抗生素与抗精神病药物联用时，可能改变抗精神病药引起的代谢失衡和肠道菌群变化。

综上所述，抗精神病药物所引起的代谢紊乱与肠道菌群关系密切，动物模型和精神疾病患者使用抗精神病药物后会出现粪便中厚壁菌门增加、拟杆菌门减少以及体重增加。在部分关于利培酮、奥氮平和肠道菌群关系的研究中，这两种非典型抗精神病药物引起的肠道菌群改变和代谢改变都存在性别差异。

3 抗精神病药物与益生菌合并治疗的效果

益生菌可通过增强肠道屏障功能、产生短链脂肪酸以及减少潜在致病微生物等作用对大脑产生有利影响[21]。基于肠道菌群与精神疾病以及抗精神病药物研究的发现，有研究将益生菌合并抗精神病药物共同使用，以探索益生菌对精神症状以及对抗精神病药物所致不良反应是否具有改善作用。

KAO等[22]给予成年雌性Sprague-Dawley大鼠bimuno益生元溶液（0.5 g/kg/d）或水 21 d，并在第 8～21天每天腹腔注射奥氮平或生理盐水，研究发现摄入bimuno益生元可显著降低奥氮平诱导的体重增加。

vsl#3是一种复合益生菌混合物，包括3种双歧杆菌、4种嗜酸乳杆菌和1种嗜热链球菌亚种，可以治疗因肠道菌群失调导致的小鼠记忆障碍[23]。有研究发现vsl#3可以恢复奥氮平在雌性瑞士白化LACA小鼠中引起的脂肪增加，而且可以改善小鼠因使用奥氮平所出现的双歧杆菌和厚壁菌门含量增加，以及拟杆菌和嗜粘蛋白-阿克曼菌含量下降的情况[24]。

目前研究认为益生菌能够改善使用抗精神病药物后出现的肠道菌群改变和代谢失衡。并且，有研究认为益生菌对抗精神病药物所引起的顽固便秘、胃肠道不适等症状有效，但是对精神症状的改善作用不明显[25]。

4 总结

既往细胞实验、动物研究以及临床研究均发现大多数抗精神病药物有类抗菌作用，有研究者推测这可能是抗精神病药物的作用机制之一，其具体机制有待进一步研究。研究也发现抗精神病药物对肠道菌群的影响与代谢紊乱相关，菌群多样性下降、厚壁菌门/拟杆菌门比值上升以及其它菌种变化，可能在肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱的发生过程中起到一定作用。而且，益生菌能够改善使用抗精神病药后出现的肠道菌群改变和代谢失衡。但是，现有研究只针对抗精神病药物引起的肠道菌群变化与代谢失衡进行描述性分析，其具体发生机制的相关研究还较少，并没有对特定菌群在抗精神病药物引起代谢失衡现象中起到的作用进行具体研究，这可能是未来的研究方向之一。