癫痫共病焦虑抑郁的相关因素与脑电背景活动非线性特征☆

刘朝宁 黄琪 高剑波△ 马美刚 龚驰 何敏 刘钦泉 莫贵 吴原

焦虑、抑郁是癫痫较常见的共病，基于人群的研究结果显示成人癫痫患者共病焦虑抑郁的可能性是普通人群的2.0～4.2倍[1-3]。癫痫发作时大脑活动与正常状态下神经元放电模式有明显区别[4]，我们常常通过观察脑电图的波形、频率与振幅等线性特征识别痫性发作信号。然而，这些线性特征中可能包含一些人类肉眼难以识别的细微异常信息，目前尚不能从脑电图中直观有效地识别癫痫共病焦虑抑郁的患者。脑电信号通常是复杂、非线性和不平稳的。之前的研究已经证明非线性参数能够表征脑电图的复杂性[5]。分形分析是非线性分析的一个重要手段，与传统的线性方法相比，可通过分形分析计算Hurst指数以解决非线性系统的问题。Hurst指数(Hurst exponent)是一种广泛应用于评价分数布朗噪声 （分形高斯过程产生的时间序列）的自相似性和相关性的指标，已成功地用于评估脑电图的自相似性和相关性[6]。在脑电图时间序列分析中，可采用Hurst指数来表征脑电图的非平稳行为。Hurst指数的应用已被证实能够准确地识别癫痫发作时的脑电信号[7]，而其在癫痫共病焦虑抑郁的发作间期脑电背景活动方面的研究尚且缺乏。本研究旨在探讨癫痫共病焦虑抑郁的患病率及导致癫痫患者焦虑抑郁的危险因素，研究癫痫共病焦虑抑郁患者脑电背景活动的非线性特征，采用ROC曲线评估分形分析下不同导联对癫痫共病焦虑抑郁的诊断效能，给临床提供可能的诊断依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入标准：①2018年1月至2019年6月在本院神经内科门诊就诊、年龄≥16岁的癫痫患者；②癫痫诊断符合ILAE 2017版诊断标准[8]；③能自愿配合完成SAS、SDS量表及脑电图检查；④规律服用AEDs或者新确诊未用药患者。排除标准：①患有失语症、痴呆、认知功能障碍、严重精神疾病（如急性精神病）、无法理解量表内容、因各种原因无法行脑电图检查的癫痫患者被排除在外；②依从性差，未按时服用AEDs的癫痫患者。

1.2 资料收集完成癫痫患者心理评估量表的同时进行临床数据收集，包括年龄、性别、文化程度、癫痫发病年龄、病程、有无明确病因、癫痫发作频率、1周内是否有癫痫发作、抗癫痫药物种数，并在1周内完成常规脑电图检查，使用康迪E-series脑电图设备记录脑电图。按国际10-20系统安放电极，测试阻抗5 kΩ，高频滤波70 Hz，低频滤波0.5 Hz，陷波滤波 50 Hz，256 Hz记录频率。从中随机筛选55例癫痫共病焦虑且抑郁患者的脑电图数据作为病例组，55例癫痫不共病焦虑抑郁患者的脑电图数据作为对照组，截取6 s发作间期清醒闭目状态下、伪差和干扰少的脑电背景活动片段，以EDF格式保存，用于Hurst研究。

1.3 评估量表采用焦虑、抑郁自评量表对癫痫患者进行评估。SAS、SDS评定时间为最近1周，采用4级评分，主要评定项目为所定义症状出现的频度：1表示没有或很少时间有；2表示小部分时间有；3表示相当多时间有；4表示绝大部分或全部时间有。所有项目得分相加得总分。总分＞40分或标准分（总分×1.25）超过50分即可判定焦虑或抑郁症状。

以癫痫共病焦虑且抑郁患者的脑电图数据作为病例组，癫痫不共病焦虑抑郁为对照组，运用MATLAB软件将两组患者的脑电背景活动片段分别构建成19×19信号矩阵，通过自适应分形分析（adaptive fractal analysis,AFA）计算矩阵各个单元的H值得到各个导联的Hurst指数。Hurst指数符合正态分布，计量资料采用±s表示。运用GRETNA脑网络分析软件对两组各个导联的Hurst指数进行两独立样本t检验，检验水准α=0.05，经Bonferroni校正后仍具有统计学差异的导联表示差异具有统计学意义。采用MedCalc 19.1.3软件以两组各导联的Hurst指数绘制ROC曲线，利用ROC曲线下面积（AUC）评估分形分析下不同导联的诊断效能。

2 结果

本研究共纳入450例癫痫患者及110段脑电背景活动片段（癫痫共病焦虑且抑郁组、癫痫不共病焦虑抑郁组各55段数据）。结果显示，40.2%（181例）存在抑郁症状，25.6%（115例）存在焦虑症状，21.8%（98例）同时存在抑郁和焦虑；癫痫共病焦虑或抑郁均与文化程度、癫痫发作频率相关（P＜0.05），且文化程度越低、癫痫发作越频繁，则癫痫共病焦虑或抑郁的可能性越大；而癫痫共病抑郁还和抗癫痫药物种数相关，用药种类越多，癫痫共病抑郁的风险越高（表1）。癫痫共病焦虑或抑郁与性别、年龄、发病年龄、病程、病因、一周内是否有癫痫发作无统计学差异（P＞0.05），癫痫共病焦虑和不共病焦虑组在抗癫痫药物种数的差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 人口学和临床特征

多因素logistic回归分析显示，文化程度是癫痫共病焦虑的独立危险因素 （OR=0.708，95%CI:0.563～0.980，P=0.003）（表2），文化程度、发作频率是癫痫共病抑郁的独立危险因素 （OR=0.706，95%CI:0.577～0.865，P=0.001；OR=1.304，95%CI:1.043～1.629，P=0.020）（表3）。

表2 癫痫共病焦虑的危险因素回归分析

表3 癫痫共病抑郁的危险因素回归分析

随机选出55例癫痫共病焦虑抑郁患者的脑电图数据作为病例组，55例不共病焦虑抑郁患者的脑电图数据作为对照组，通过GRETNA脑网络分析软件对两组各个导联的Hurst指数进行两独立样本 t检验，P＜0.05，导联 T5-Fz、T5-T6、C4-Cz的Hurst指数在两组间的差异经Bonferroni校正后仍具有统计学意义（图1）（T5-Fz：癫痫共病焦虑抑郁组1.014±0.184 vs.癫痫不共病焦虑抑郁组0.880±0.153，P=0.00006；T5-T6：1.015±0.154 vs.0.951±0.162，P=0.00007； C4-Cz： 0.998±0.190 vs.0.862±0.174，P=0.00015）（表 4）。

图1 癫痫共病焦虑抑郁组和癫痫不共病焦虑抑郁组间存在显著差异的导联 每个红色圆球代表1个电极位置，灰色线段表示其两端的电极相导联并且该导联的Hurst指数在两组间的差异具有统计学意义 （P＜0.05），如两电极之间无线段则说明该导联的Hurst指数在两组间的差异无统计学意义 （P＞0.05）。如图所示，C4-Cz、T5-T6、T5-Fz导联的Hurst指数存在统计学差异。

表4 两组间T5-Fz、T5-T6、C4-Cz导联的Hurst指数比较

利用两组各导联的Hurst指数绘制ROC曲线（图 2），结果显示，曲线下面积（AUC）最大为 T5-T6、T5-Fz导联（AUC 均为 0.725，P＜0.0001），说明T5-T6、T5-Fz导联对癫痫共病焦虑抑郁的诊断效能中等，其次为C4-Cz导联 （AUC为0.688，P=0.0002）（表 5），其余导联的 AUC 均小于 0.700，最小为 P4-F7、F7-Fz导联（AUC 均为 0.521），说明这些导联对癫痫共病焦虑抑郁的诊断效能比较低。

图2 T5-Fz、T5-T6、C4-Cz导联的 ROC曲线 由于总体导联数量较多（171条），此处仅取AUC较大且Hurst指数的差异有统计学意义的导联T5-Fz、T5-T6、C4-Cz的ROC曲线进行对比。

表5 T5-Fz、T5-T6、C4-Cz导联的ROC曲线结果汇总

3 讨论

在本研究结果显示：40.2%的癫痫患者共病抑郁，25.6% 共病焦虑，21.8% 同时存在抑郁和焦虑。癫痫的突发性和重复性让患者产生耻辱感，甚至刻意向家人朋友隐瞒病情，从而产生孤立感和自卑感[9]。另外，公共场合癫痫发作的担忧、低娱乐活动参与率、驾驶限制等也会增加患者焦虑抑郁的情绪。根据我国西部农村地区的一项研究，52.6%（241例）的癫痫患者普遍存在抑郁，33.4%（153例）存在焦虑[10]，虽然与本研究的结果都是癫痫共病抑郁的患病率较焦虑高，但其抑郁和焦虑的患病率均高于我们的研究，这可能与其研究的是我国西部农村地区的经济水平低、对疾病缺乏了解的人群和所用诊断方法相关。

另外，本研究发现，文化程度越低、癫痫发作越频繁，则癫痫共病焦虑或抑郁的可能性越大。与大多数研究结果一致[11-12]，文化程度低的癫痫患者更有可能共病焦虑、抑郁，这可能与患者的认知能力、社会关系、经济能力有关。一些研究也发现癫痫发作频率与焦虑、抑郁有关[13]，甚至与其严重程度有关[14-15]。癫痫发作控制不佳的患者表现出更高的焦虑和抑郁率[16]，癫痫频繁发作不仅会增加头痛的风险，还可能会增加患者对下一次发作的焦虑。因此，癫痫发作的有效控制尤为重要。

本研究还发现，用药种类越多，癫痫共病抑郁的风险越高。一些抗癫痫药物（如左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺和巴比妥酸盐等）可能会引起负面的精神影响，尤其是抑郁、焦虑或攻击性。有研究表明，癫痫患者的抑郁患病率为9%～37%，而药物难治性癫痫患者抑郁的患病率高达50%[17]。药物难治性癫痫患者共病抑郁的风险增高，可能是由于其常常需要同时服用2种或2种以上的抗癫痫药物对精神症状所带来的负面影响增多所致。另外一些研究也表明，女性、年龄、多药联合疗法、对药物效果的担忧、癫痫病程超过10年、社会方面的羞耻感、就业率是焦虑、抑郁的独立危险因素[18-22]，有症状的局灶性癫痫患者比全身性癫痫患者更焦虑、抑郁，尤其是病灶在左侧颞叶的癫痫患者[23]。

脑电图具有独特的敏感性，因此非常适合发现复杂疾病状态下的异常神经机制[24]。以往的脑电图研究表明，抑郁症患者在左前额叶皮层上的静息状态脑电活动减少，焦虑障碍与左额叶的脑电活动增多（或者右额叶的脑电活动减少）有关，这也致使了共病焦虑的抑郁患者与前额叶不对称脑电图的关系被掩盖[25]。由此看出，常规线性脑电图对于共病焦虑抑郁患者的诊断价值仍有限。

脑电信号本质上是非线性的，所以非线性分析方法可以更有效地捕捉到脑电信号中存在的细微信息。Hurst指数是分析脑电信号的自相似性及其波动行为的可靠方法：当H=0.5，表明时间序列可以用随机游走来形容；0.5＜H＜1，序列是趋势增强的，表明时间序列存在长期记忆性；当0≤H＜0.5，表明时间序列具有反持续性；而当H＞1，表明时间序列为非平稳过程（non-stationary processes）。图 1 和表 4 显示，两组 T5-Fz、T5-T6、C4-Cz导联的Hurst指数均在1附近波动，癫痫共病焦虑抑郁组的Hurst指数均大于癫痫不共病焦虑抑郁组，且癫痫共病焦虑抑郁组的脑电背景信号趋向于非平稳过程（H＞1），而癫痫不共病焦虑抑郁组则更趋向于长期记忆性 （0.5＜H＜1），即时间序列的未来趋势与过去一致。

另外，我们运用了ROC曲线作诊断试验来研究基于分形分析的诊断效能。T5-Fz、T5-T6导联的 ROC 曲线下面积（AUC）均为 0.725，P＜0.05，有统计学意义，说明其对癫痫共病焦虑抑郁的诊断有意义，且诊断价值在中等程度。而两组间Hurst指数有统计学差异的C4-Cz导联的ROC曲线下面积仅为0.688，诊断效能较差。因此，不管是两组间脑电背景活动的非线性特征，还是分形分析下导联的诊断效能，T5-Fz、T5-T6导联都表现出了更大的价值。研究发现T5-Fz、T5-T6导联均与T5相关联，而T5代表着左侧颞叶后部的区域，T6代表右后颞区域。非人灵长类动物的神经解剖学研究表明，颞叶皮层参与了感觉整合和情感特征的编码[26]。在情绪障碍患者的外侧颞叶（新皮质）中检测到了灰质体积和葡萄糖代谢的异常；抑郁症患者的外侧颞叶（新皮质）呈现过度激活以及细胞通讯和信号传导系统异常[27]。颞叶病变常出现精神症状，多发生于优势侧颞叶广泛病变时，主要表现为情绪异常、精神迟钝、表情淡漠等，故其引起的癫痫发作也称为精神运动性发作。海马是边缘系统的重要结构，接收来自颞叶皮质的传入纤维，与精神活动（情绪和记忆等）关系密切，其与杏仁核参与了癫痫和非癫痫性焦虑、抑郁的病理生理过程[28]。一项利用磁共振成像的研究显示，难治性癫痫共病焦虑组与健康对照组对比，共病组右侧杏仁体的体积较大，同样提示了杏仁核与精神病理有关[29]。颞叶癫痫患者比全身性癫痫患者更焦虑、抑郁[30]，尤其是病灶在左侧颞叶的癫痫患者[31]。另外，致痫灶在右侧颞叶的癫痫患者容易出现情感症状，与右侧颞叶相比，左侧颞叶病灶的癫痫患者抑郁和焦虑症状增加[32]。因此，更加印证了T5-Fz、T5-T6导联在癫痫共病焦虑抑郁诊断中的意义。

癫痫患者普遍存在焦虑和抑郁症状，抑郁比焦虑更常见。文化程度低、发作频繁的癫痫患者表现出了更高的焦虑、抑郁患病率。利用脑电信号的非线性参数可以识别癫痫共病焦虑抑郁患者，若癫痫患者 T5-Fz、T5-T6、C4-Cz导联的脑电背景活动处于较为平稳的趋势时，其共病焦虑抑郁的概率可能会降低。其中，T5-Fz、T5-T6导联在癫痫共病焦虑抑郁患者的诊断效能较其他导联高，且诊断效能在中等程度，有望成为识别癫痫共病焦虑抑郁的有效工具。