抑郁症认知功能障碍的脑磁共振成像研究进展☆

储召松 沈宗霖 程宇琪许秀峰

认知功能损害是抑郁障碍重要的临床表现之一，有超过90%的抑郁症患者在抑郁发作期间存在认知功能障碍症状。抑郁症患者认知功能障碍主要表现在记忆力、注意力、执行功能和处理速度方面的损害。既往研究表明，认知功能损害可发生在抑郁症起病前、发作期以及缓解期中的任意时期[1-3]。抑郁症认知功能障碍不仅损害患者的社会功能，而且与老年痴呆关系密切[4]。近年来MRI技术及其分析方法发展迅速，在抑郁症的病因机制、诊断和治疗等方面研究中逐渐显示出其潜在价值。为探究抑郁症认知功能损害的神经影像学机制，本文围绕抑郁症认知功能损害的MRI研究进展进行综述。

1 结构磁共振成像（structural MRI，sMRI）

1.1 脑灰质结构既往大量sMRI研究发现老年抑郁症（late-life depression，LLD）认知功能损害与额叶-边缘系统灰质体积减少有关，尤其是前额叶、眶额叶、颞叶、顶叶、扣带回以及海马等脑区灰质体积减小，与执行和记忆功能损害关系密切[5-10]。基于图论的灰质结构网络研究发现，LLD患者的全局网络属性（如全局效率、局部效率、聚类系数等）与健康对照存在显著差异，而且Stroop色词测试得分与包括前扣带回、背外侧前额叶皮质和前额叶上皮质在内的子网络显著相关[11]。该研究表明LLD注意力控制和执行功能障碍与上述脑区子网络异常改变有关。因此，LLD认知功能损害并不是由单独脑区灰质结构异常所致，而是多个脑区所构成的结构网络异常所致。DONIX等[12]针对年轻抑郁症患者的sMRI研究也发现，主观记忆损害与海马外侧皮质变薄相关，表明海马灰质体积减小也可能是年轻抑郁症患者记忆功能损害的神经影像学基础。

1.2 脑白质结构白质高信号 （white matter hyperintensity，WMH）是LLD常见的脑影像学改变。对于LLD而言，WMH与全局认知、情节和工作记忆、执行功能、处理速度等多个认知领域功能下降密切相关[13-14]。RESPINO等[15]针对LLD患者的研究显示，WMH会使额叶、丘脑及苍白球等结构连通性异常改变，进而导致患者处理速度减慢和注意力转移减弱。上述研究提示WMH可能是LLD患者认知功能损害的重要结构基础。但由于WMH与患者年龄、脑血管改变、皮质及皮质下结构等因素关系密切[16]，未来还需要进一步探究WMH与认知功能损害的具体机制。

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是显示白质神经纤维束轨迹的成像技术。CHARLTON等[17]研究利用DTI技术发现，抑郁症患者的执行功能与左钩束神经纤维完整性相关。但RIZK等[18]研究并未发现任何脑区白质束完整性与执行功能损害相关。上述两项研究结论并不一致，可能与受试者年龄和执行功能评估方法不同有关。基于DTI的脑结构网络研究[19]发现，伴有记忆缺陷LLD组的全局网络属性（如最短路径长度、连接强度、全局效率等）显著降低，局部平均连接强度下降。WANG等[20]研究发现，晚发性抑郁症（late-onset depression，LOD）缓解期患者白质结构网络显示出异常的小世界属性（即路径长度增加和网络效率降低），而该异常改变也与患者认知功能缺陷相关。上述研究提示脑白质结构网络属性异常改变在LLD患者认知功能损害机制中具有重要作用。

2 功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）

2.1 血氧水平依赖的功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD fMRI）多项研究表明，海马功能连接（hippocampal functional connectivity，HFC）异常与抑郁症患者认知功能损害密切相关[21-23]。YIN等[24]发现，海马与眶额叶皮质、中央后回、小脑及颞叶皮质功能连接（functional connectivity，FC）改变与认知能力下降显著相关，表明抑郁症认知功能损害与边缘网络功能异常有关。负性认知偏见是抑郁症常见的临床特征。TOKI等[25]采用情绪词汇编码范式，发现抑郁症患者在编码积极词汇时左侧海马区激活减弱，而在编码消极或中性词汇时右侧海马区激活增加。还有研究发现，杏仁核-海马连通性与负性图像注意偏向呈正相关[26]。这些研究虽然采用的实验范式不同，但都表明海马功能异常可能是抑郁症负性认知偏见的产生机制之一。

越来越多证据表明，抑郁症患者的临床表现不仅由单独脑区异常改变引起，更多是由于不同脑区所构成的脑网络异常改变所致[27-28]。与抑郁症认知功能关系最密切的是认知控制网络 （cognitive control network，CCN），该网络由背外侧前额叶皮质、背侧前扣带回、后顶叶皮质和额叶眼动区域等构成。一项针对12～18岁抑郁症患者的研究表明，扣带回中部和缘上回与CCN间FC减弱和执行功能障碍相关[29]。LIU等[30]针对18～55岁抑郁症患者的研究则发现，抑郁症患者前额叶皮质FC和执行功能障碍相关。上述研究提示不同年龄抑郁症患者执行功能障碍的神经影像学机制可能存在差异。STANGE等[31]研究发现，缓解期抑郁症患者CCN内在连通性较健康对照降低，而这与患者的反刍思维和负性认知偏见关系密切。KELLER等[32]关于抑郁症注意障碍的研究发现，选择性注意障碍与额-顶网络内在连通性降低相关。JIAO等[33]发现，首发未服药抑郁症与缓解期抑郁症患者双侧岛叶、右侧前扣带回皮层和右顶下小叶的FC与汉密尔顿抑郁量表 （Hamilton rating scale for depression，HAMD）认知障碍因子分呈正相关。上述研究表明，抑郁症患者不同维度认知功能损害相关的CCN节点不同，这为进一步理解抑郁症认知功能障碍的发病机制提供了神经影像学依据。

2.2 磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）张惠实等[34]在LLD患者认知功能MRS研究中发现，患者的视空间、执行功能、语言、延迟记忆和蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）总分与双侧额叶 N-乙酰天门冬氨酸（NAA）/肌酸（Cr）比值呈正相关，延迟记忆与双侧海马NAA/Cr呈正相关。据此推测LLD认知功能受损与双侧额叶和双侧海马NAA/Cr下降有关。同时，有研究发现阿尔茨海默病患者普遍存在NAA/Cr比值下降[35]，提示LLD与阿尔茨海默病认知功能损害可能具有类似的神经生化机制。

2.3 灌注加权成像 （perfusion weighted imaging，PWI）研究表明局部脑血流（regional cerebral blood flow，rCBF）异常改变可能是抑郁症的重要病理机制[36]。LIAO等[37]研究发现，与健康对照相比，LOD患者双侧楔前叶、楔叶、右侧额叶-扣带回-纹状体区域、右侧颞叶、枕叶和顶叶脑血流（cerebral blood flow，CBF）降低，左侧额颞叶皮质和扣带回CBF升高，CBF呈现半球不对称性，且上述CBF异常改变与LOD认知功能受损存在显著相关。该研究提示某些脑区血流动力学异常也可能是LOD患者认知功能损害的重要机制。

3 遗传影像学

脑源性神经营养因子 （brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作为重要的神经营养蛋白，在中枢神经系统的神经发生、增加突触可塑性中发挥重要作用。YIN等[24]针对LOD患者的研究发现，BDNF Met等位基因携带者小脑和颞叶皮质与双侧HFC下降，其中小脑和右侧HFC下降与工作记忆和整体认知能力受损相关，颞叶皮质和左侧HFC下降与执行功能障碍相关。该研究提示BDNF Val66Met基因多态性可通过影响HFC导致BDNF Met等位基因携带者认知功能损害。但相关的sMRI研究并未发现BDNF Val66Met基因多态性与海马体积以及认知功能之间有关系[38-39]。因此，抑郁症患者认知功能损害可能与BDNF Val66Met基因多态性会影响海马功能而非结构有关。但由于相关研究仍较少，未来还需扩大样本量进一步验证该结论。

microRNA132（miR-132）在成年神经干细胞的增殖和分化、树突形态发生的调节和突触可塑性的调控中具有重要作用。QI等[40]研究发现，抑郁症患者miR-132水平高于健康对照，且抑郁症患者miR-132水平升高与前额叶、海马及杏仁核低频振幅比率 （fractional amplitude of lowfrequency fluctuations，fALFF）和灰质体积降低有关，而这些脑区改变与患者注意力和执行功能受损相关，提示miR-132可能通过影响额叶-边缘系统的结构和功能参与抑郁症的神经生物机制和病理过程，从而影响患者的情绪和认知功能。

4 总结和展望

综上所述，现有MRI研究表明，抑郁症患者认知功能损害涉及多个脑区的结构和功能异常，其中研究结果较为一致的是额叶、颞叶、边缘系统和CCN。此外，WMH也是与LLD认知功能损害关系密切的重要因素。近年来已有研究表明脑灰质结构、脑白质结构以及脑功能之间会相互作用，从而影响认知功能[41-43]。因此，探究抑郁症患者脑结构和功能之间相互作用对认知功能的影响可能是未来研究重要方向。总体而言，目前抑郁症认知功能损害相关的MRI影像学研究仍不足，尤其是利用MRS、PWI和遗传影像学技术的相关研究更是缺乏。随着MRI技术的发展，包括扩散峰度成像（diffusion kurtosis,imaging，DKI）、多模态磁共振成像等在内的技术也可应用在抑郁症认知功能损害的研究中，从而帮助我们更加深入地理解抑郁症认知功能损害的神经机制。