强迫症目标导向系统受损影像学研究进展

陈豪诚 周萍 宋莎莎 余建平高舒展 柳娜 张宁

目标导向系统是指生物体能够根据周围环境的变化及自身需求，调节自己行为以实现目标的行为学习系统[1-2]。近年研究提出，强迫症可能与目标导向系统功能受损有关[3]。在正常个体中，目标导向系统与习惯学习系统保持动态平衡，个体可通过习惯学习系统对刺激-反应关系进行自动化加工，两者失衡会导致个体出现思维和行为障碍[4]，进而出现强迫症状[5]。随着神经影像学、神经生物学研究技术的发展，强迫症目标导向系统功能受损的研究取得了一定进展。有学者提出，目标导向系统受损可能是强迫症的神经内表型之一[6]。本综述回顾近年关于强迫症目标导向系统及干预前后对目标导向系统功能调节的神经影像学研究进展，为临床研究及干预治疗提供理论支持。

1 强迫症的目标导向系统受损及其神经影像学研究进展

研究发现，强迫症患者存在皮质-纹状体-丘脑-皮质（corticostriato-thalamocortical，CSTC）环路受损，其环路结构、代谢及功能均存在一定异常。前期研究聚焦在眶额叶皮 质 （orbital frontal cortex，OFC）[7]、前 扣 带 回 （anterior cingulate cortex，ACC）[8]和纹状体[9]的结构变化。最近的研究揭示杏仁核和小脑在认知功能上具有重要作用，海马、顶叶皮质和背外侧前额叶皮质以及相关神经网络的结构和功能连接同样在强迫症发病中起重要作用[10]。同时研究发现许多可能与目标导向相关的功能脑区，例如前边缘区、OFC、纹状体、尾状核、基底外侧杏仁核、小脑等部位，对于这些脑区的研究可能有助于揭示强迫症患者的目标导向系统异常。

1.1 结构影像学研究进展基于体素的形态学分析（voxelbased morphometry，VBM）方法可以定量检测脑组织各组分的密度和体积，从而比较局部脑区特征和脑组织成分的差异。一项关于全脑VBM的研究使用基于目标导向行为的标准实验，包含工具学习（instrumental learning）、动作灵活性实验（slips-of-action test，SOAT）、Stroop 任务，结果表明强迫症患者动作失误实验的表现与苍白球后壳核灰质密度呈显著负相关，在分析被试者在目标导向实验中表现与皮质纹状体回路的功能连接后发现，其功能连接水平的变化可能影响目标导向系统与习惯学习系统的平衡[11]。而另一项研究表明，尾状核和内侧OFC灰质体积降低与过度习惯形成有关，这同样对两个系统的平衡产生影响[12]。此外，左额下回灰质体积减少也与强迫症患者执行功能受损有关[13]，该区域灰质体积下降可能会间接影响患者目标导向行为的实施。目前关于强迫症目标导向系统的VBM研究较少，且由于各项研究的样本量偏少，所采用的研究方法也存在差异，所得结果有待进一步验证。

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）利用水分子自身弥散性评价中枢神经系统的生理病理变化。一项纳入青少年强迫症患者和正常对照的DTI研究，发现强迫症患者在左背扣带回束、胼胝体、右皮质脊髓束和左额枕下束表现出明显的大范围各向异性[14]，提示强迫症患者的上述脑部区域可能存在病理性变化。同时白质连接性强度可能影响反应抑制功能，该功能通过抑制不相关的外界刺激来执行目标导向行为，因此在DTI中显示白质连接性异常的个体可能会出现强迫症状[15]。另有研究将DTI与多步决策任务（multistep decision task）结合，验证目标导向行为的影响因素，发现从腹内侧前额叶皮质到内侧纹状体白质束结构完整性影响目标导向系统的功能[16]，其结构损伤也可能导致强迫症状出现。因相关研究较少，故上述研究结果可靠性及对于强迫症疾病的意义仍需进一步验证。

1.2 功能影像学研究进展回顾近年来关于强迫症患者执行功能的任务态fMRI研究，大多聚焦于强迫症患者执行Go/No-Go任务及Stroop任务等范式时某些脑区激活异常以明确患者实施目标导向行为时的功能脑区。部分研究表明额叶、扣带回、小脑、尾状核及丘脑等脑区在执行任务时出现激活异常的情况[17-20]，提示上述脑区可能参与目标导向系统的运作。有研究以丘脑、尾状核及小脑区域为感兴趣区，发现强迫症患者在进行Go/No-Go任务时，尾状体和丘脑的激活增强[21]，提示额叶脑区、扣带回脑区、小脑等区域的激活与目标导向行为存在关联。同时纹状体及与其相关的通路在目标导向系统中重要地位也得到了部分研究结果的支持[22]。

强迫症患者的目标导向系统与习惯学习系统功能失衡这一假设正逐渐得到重视。一项实施Stroop任务的fMRI研究表明，与健康对照组相比，成年强迫症患者右侧尾状核的激活减少[23]。并且，基于强迫症症状诱发的fMRI研究发现，强迫症患者目标导向行为的功能脑区（腹内侧前额叶皮质和尾状核）神经活动减弱，而参与习惯学习的功能脑区（前运动区和壳核）激活增加[5,24]。这提示目标导向与习惯学习可能受不同脑区调控，因此上述脑区功能失调均可能导致目标导向系统与习惯学习系统的失衡。另一项影像学研究也得到类似结果[19]。以动作灵活性实验为范式的任务态fMRI研究发现，尾状核、背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）和额极激活增加可以预测目标导向系统功能异常[18]。这些发现进一步证实强迫症患者可能存在目标导向和习惯学习系统失衡的观点。此外，强迫症患者在执行Go/No-Go和Stroop任务时小脑可能也处于被激活的状态[21]。一项关于技能学习的研究发现，小脑在习惯形成中有重要地位，强迫症患者在实施强迫行为时，其小脑可能处于失功能状态[25]。小脑区域神经连接异常可导致该区域的激活程度提升，即更多地参与刺激-反应（stimulus-respond，S-R）活动中，进而可预测 S-R的形成[26]，即失功能状态会加剧习惯学习系统在动态平衡中的比例。因此，当小脑功能失调时，目标导向行为与习惯学习行为的平衡竞争关系被打破，导致强迫症状出现。但目前关于小脑与习惯形成之间相关性的研究较少，其在目标导向系统与习惯学习系统失衡中的作用仍需进一步研究。

纹状体是运动和动作控制神经回路中的关键脑结构[4]，其与皮质所组成的联合皮质-纹状体通路是目标导向行为的基础[22]。研究认为，强迫症患者行为可能受皮质-纹状体通路介导的奖赏处理缺陷影响[27]，并且与连接尾状核和前额叶皮质的联合皮质-纹状体通路（cortical-striatal system）损伤有关[6]。同时，静息状态下额叶-纹状体环路异常会影响认知灵活性与目标导向行为[28]。为检查强迫症患者皮质-纹状体通路有效连接性是否存在异常，有研究使用静息态功 能 磁 共 振 （resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）对35例强迫症患者、未患病一级亲属及正常对照进行扫描，结果显示，患者及其一级亲属左侧尾状核和OFC之间连接效度比对照组更大，左尾状核和前额叶外侧皮质之间连接效度比对照组低。另有其他数项研究也得到类似的结论[4,29]，即前额叶皮质前边缘区的功能连接水平对目标导向系统具有一定影响，并提出该皮质区与纹状体连接障碍可能是强迫症的候选内表型之一[30]。另有研究也证实皮质-纹状体通路在目标导向行为中起重要作用，该研究使用多回声静息状态功能核磁共振成像（multi-echo rs-fMRI）扫描77名健康受试，发现丘脑底核、内侧OFC这两个区域和腹侧纹状体的功能连接增强与目标导向行为相关[31]。亦有研究发现强迫症患者目标导向行为表现与壳核和背外侧前额叶皮质之间功能连接水平降低以及症状严重程度有关[28]。上述研究结果从功能连接水平阐释了目标导向系统涉及的脑区及其功能，提示目标导向系统在强迫症症状出现与变化中发挥重要作用。

2 强迫症临床干预对目标导向系统的影响

认知行为治疗（cognitive-behavioral therapy，CBT）由认知治疗与行为治疗组成，是强迫症一线治疗方案，与治疗药物选择性5-HT再摄取抑制剂几乎同效[32]。meta分析表明该疗法对于成人及儿童[33-34]均有良好效果，能够显著改善患者症状及提升其生活质量，同时CBT能够增加大脑网络之间的连接性，例如小脑和尾状核/壳核之间的连接，以及小脑和背外侧/腹外侧前额皮质之间的连接，从而减少强迫行为[35]。也能够在一定程度逆转部分脑区的功能变化，其中小脑与尾状核及背外侧前额叶皮质的连接性增加可以通过增强患者对于情感与认知的控制力，改善目标导向行为[35]。这与另一项关于CBT对于目标导向系统影响的研究结果相反[36]，提示目标导向系统可能也受到其他因素的影响。

一项研究对17例强迫症患者进行18周的CBT治疗，对比治疗前后患者目标导向系统功能的差异，结果显示CBT治疗可能并不影响目标导向行为，并推测目标导向系统功能受损可能是强迫症的疾病特质因素[36]。而另一项研究结论则与其不同，该研究为明确CBT治疗中强迫观念及行为的变化，探究强迫思维及行为发生的时间顺序，对84例强迫症患者进行12周的CBT治疗，分别在治疗前、第4周、第8周及治疗后评估患者强迫思维及强迫行为情况，该研究认为患者的强迫思维导致强迫行为，强迫思维改善推动强迫行为的改善[37]。但该研究并未直接指明CBT是否能够通过改善目标导向功能来影响强迫症状。CBT与强迫症目标导向系统关系的影像学研究仍需进一步深入。

同时在药物治疗方面，有研究表明，SSRIs类药物通过改善大脑网络的连通性来影响目标导向系统，从而实现强迫症状的改善，并认为连通性可以作为预测目标导向系统功能异常的早期生物标记物[38]。而物理治疗相关目标导向系统的神经影像学研究暂无报道，这一方面可能需要进一步的研究来明确。

3 结语

本文回顾近年来关于强迫症中目标导向系统的神经影像学研究发现，强迫症目标导向系统与额叶、扣带回、小脑、尾状核及丘脑等脑区密切相关，上述脑区结构和功能连接的变化都可能会影响目标导向系统功能，进而导致该系统与习惯学习系统的动态平衡受损，出现强迫症状。同时CBT与药物治疗等临床干预对于强迫症患者目标导向系统神经生理机制方面的影响仍不明确，需进一步的研究完善。目前关于强迫症目标导向系统的神经影像学研究多聚焦于差异脑区、感兴趣区或功能连接，较少涉及神经网络或环路研究。并且，大部分关于目标导向系统的研究样本量较少（基本在20～100例），患者为多次发作的慢性患者，并曾经或正在进行药物治疗，首发未服药患者的研究较少，这些都可能影响研究结论。此外，大多数研究停留在相关性分析而较少涉及因果关系研究，难以判断目标导向系统的功能变化是疾病特质性改变还是状态性改变。另外，由于强迫症异质性较大，不同维度症状对患者脑区影响存在差异[39]，导致研究结论的一致性低，也可能影响结论的可靠性。关于CBT对强迫症目标导向系统的作用目前相关文献较少，而且缺乏关于药物治疗、物理治疗与目标导向系统研究。目标导向系统损伤能否作为强迫症的危险因素或内表型，甚至作为跨疾病诊断的标准，以及目标导向系统为强迫症的特质因素亦或只是状态改变等，需要进一步研究。