药物诱发大疱性类天疱疮的研究进展

王媛 冯素英

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科，南京210042

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是一种好发于老年人的自身免疫性表皮下水疱病，多数情况下，病因不明。药物诱发BP（drug-induced bullous pemphigoid，DIBP）是指由系统或局部用药后诱发的特殊类型BP，常伴有剧烈瘙痒，通常在正常皮肤或红斑、荨麻疹样斑块的基础上出现紧张性水疱、大疱，很少累及黏膜，累及黏膜时症状较轻。部分患者伴有多形红斑样皮损如掌跖部位的靶型损害，皮损酷似大疱性多形红斑。与一般的BP相比，发病年龄通常更年轻。DIBP的组织病理、免疫学特征与经典型BP相似，无明显特异性［1］。按病程通常将DIBP 分为2 型，一型被称为“DIBP 固有型（DIBP proper）”，是急性自限性疾病，一般停用诱发药物后，皮损短期内消退；另一型与经典的BP 相似，病程更长，皮损较为严重，是药物触发的BP（drugtriggered BP）。一般以第一型为主［2］。

自1970年首次报道的柳氮磺吡啶诱发BP以来［3］，已有50多种药物被报道与DIBP有关。系统用药物包括抗生素、非甾体抗炎药、水杨酸类、抗高血压药、利尿剂、神经阻滞剂、抗凝剂等；局部用药物包括煤焦油、氟尿嘧啶、蒽三酚等［1］。DIBP 患者发病前可能同时使用了多种药物，而诱发潜伏期长短不一，加之不宜进行药物激发试验，因此皮肤科医师在临床中难以及时识别诱发药物。近年来，疫苗、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂、肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂、程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）和程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PDL1）抑制剂等在临床上广泛运用，由这些药物引起的DIBP也不容忽视。

一、疫苗

部分DIBP 与疫苗接种有关，常见的疫苗包括乙肝、百白破、脊髓灰质炎、B型流感嗜血杆菌、肺炎球菌、猪流感疫苗等。接种疫苗引起的BP多发生在儿童，尤其是1岁以内的婴儿。这种DIBP 潜伏期较短，从24 h 至4 周不等，平均7.5 d。掌跖部位最常受累，常表现为大疱，其次为面部、躯干，很少累及生殖器、口腔黏膜。疫苗引起的婴儿BP 预后很好，系统和/或局部外用糖皮质激素2 ～6 个月可痊愈，多数患儿再次接种疫苗时未复发，所以认为患儿出现BP并不是再次预防接种的禁忌证［4-6］。

疫苗诱发BP 的机制未明。由于基底膜蛋白结构与相关疫苗之间无相似性，因此由接种疫苗直接产生的抗体不会与基底膜发生交叉反应。有学者提出［7］，一些遗传易感个体高水平表达BP 抗原，但无临床症状，呈现亚临床BP，接种疫苗后激活非特异性免疫反应，导致基底膜结构损伤，产生抗基底膜特异性抗体，诱发BP。

二、DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂即列汀类药物（gliptins），是一类治疗2型糖尿病的口服药物。一项基于大样本的回顾性研究［8］发现，服用DDP-4 抑制剂的糖尿病患者中，BP 的发生率为0.085 9%，显著高于普通人群的发生率（0.002 1% ～0.006 6%）。法国的一项对比研究［9］也表明，服用DPP-4 抑制剂使发生BP 的风险增加，维达列汀是最常见的诱发药物。

DDP-4 抑制剂诱发的BP 潜伏期较长，平均10 个月［9］。临床多表现为非炎症性BP，没有红斑或轻度红斑，常出现小水疱，皮损分布较局限［10］。皮损中浸润的嗜酸性粒细胞较少［11］。抗原表位除了BP180 NC-16A 域之外，还位于BP180胞外域中段（LAD-1区域）、BP180羧基端［12］。酶联免疫吸附试验检测抗BP180 NC-16A 抗体阳性率约为65.6%，明显低于一般BP组（82.3%）［8］。治疗DDP-4抑制剂所诱发的BP，需首先停用诱发药物，一般停药数天（通常少于1周）后皮损可完全缓解，仅给予一般的治疗干预即可［13］。

DPP-4抑制剂诱导BP的机制尚不清楚。DPP-4可在多种皮肤细胞（包括角质形成细胞）中表达，参与细胞因子的产生、组织分化和胶原代谢。DPP-4 抑制剂具有潜在生物多能性，能够修饰和改变有遗传易感性患者的免疫应答，还可能改变表皮基底膜的抗原性。DPP-4抑制剂虽不具有明胶酶活性，但有潜在抗纤维化的作用，且可抗角质形成细胞增殖。因此，它可能在胶原代谢中发挥作用，从而导致BP［1］。

三、TNF-α拮抗剂

TNF-α 是由巨噬细胞、肥大细胞和激活的Th 细胞分泌的一种致炎因子，参与系统性炎症过程。TNF-α 拮抗剂类药物被广泛用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病等炎症性疾病。研究发现［14］，TNF-α 在BP 的发病中起重要作用，BP患者的血清和疱液中TNF-α水平异常升高，血清中TNF-α 水平与疾病的严重程度和皮损数量有关。采用TNF-α拮抗剂治疗BP，尤其是合并银屑病的患者中，两种疾病均能得以改善［15］。然而，使用TNF-α拮抗剂亦有可能诱发一些自身免疫性疾病，近年来不断有报道称［16-18］，在应用TNF-α拮抗剂如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等后出现BP。据报道，短期或长期使用TNF-α拮抗剂都可能诱发BP，1 例银屑病患者使用依法利珠单抗治疗6 周后出现大疱、水疱［19］，另外2 例类风湿性关节炎患者各自使用依那西普治疗2年、阿达木单抗治疗3年后才出现BP［17，20］。此类患者在停用诱发药物，并给予系统糖皮质激素治疗后皮损明显改善［1］。

TNF-α 拮抗剂对Th1 和Th2 细胞归巢的调节可解释其既能治疗又能诱发BP的现象。Liu等［21］研究了TNF-α对嗜酸性粒细胞的影响发现，这些细胞根据微环境特别是干扰素γ（INF-γ）、白细胞介素4（IL-4）水平的不同，可产生大量的Th1、Th2趋化因子，TNF-α和INF-γ的结合可以诱导分泌CXCL9、CXCL10 和Th1 趋化因子，而TNF-α 和IL-4 的结合可以导致CCL12、CCL22和Th2趋化因子的分泌。这可解释抗TNF-α药物在血清INF-γ浓度升高的慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、银屑病中可抑制Th1 反应，在血清INF-γ浓度很低的Th2 优势型疾病如BP 或特应性皮炎等疾病中又可抑制Th2反应［17］。TNF-α 拮抗剂即可治疗又可诱发自身免疫性大疱病，这主要取决于患者的免疫背景尤其是体内INF-γ、IL-4水平。

四、PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂是癌症治疗中的一项重大突破，这类药物在转移性黑素瘤、晚期实体肿瘤和血液系统肿瘤中取得了显著疗效。但在治疗过程中常会引起免疫相关的不良反应（immune-related adverse events，irAE），其中包括BP［22］。一项大样本回顾性研究［23］发现，使用PD-1/PDL1抑制剂抗癌治疗的853例患者中9例（1%）出现大疱样皮疹，其中BP 7例，线状IgA大疱性皮病1例，大疱性苔藓样皮炎1例，潜伏期2周至20个月，平均6.25个月。PD-1/PD-L1抑制剂诱发的BP，主要临床特点是顽固性瘙痒，通常先于或与BP 同时出现，使用派姆单抗（pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab）出现瘙痒的平均时间分别为19 周、21 周，而水疱通常在用药6 ～8个月后才出现，还有一部分患者为非大疱性BP，使用1 ～1.5 年都未出现水疱［24］。这类DIBP 的抗BP180 自身抗体在水疱形成前甚至瘙痒阶段就可存在［25］。因此，在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，若出现持续性且不断加重的瘙痒，应尽早做相关免疫学检查，评估是否为BP的前期症状或非大疱性BP，给予治疗［24-25］。

Lopez 等［24］综述了此类DIBP 的研究进展，21 例患者中16例需停用诱发药，其余5例给予BP治疗的同时继续使用PD-1/PD-L1抑制剂，有4例患者在停用免疫疗法长达1年的时间内，仍有新发水疱出现。这种停用PD-1/PD-L1 抑制剂后仍出现新发水疱的现象，可能因体内抗肿瘤反应仍持续存在，这种持续的免疫激活状态导致了BP 长时间不愈［25］。另一项研究［23］表明，PD-1/PD-L1抑制剂所诱发的BP患者需要暂时或者完全停用免疫疗法，影响癌症治疗，该研究中一半的患者需要完全停药，停药平均11.75周（8 ～16周）皮损消退，另一半患者在暂时停药平均4.75周（2 ～8周），皮损消退，在给予BP 治疗的情况下，恢复PD-1/PD-L1抑制剂抗癌治疗。此类DIBP的治疗以系统使用糖皮质激素为主，尽快控制病情，鉴于皮损具有持续、复发性，超过一半的患者需维持治疗。

五、结语

单从临床表现、组织病理学、免疫学特征上，DIBP很难与经典的BP 相鉴别，应警惕药物诱发的可能性，特别是DPP-4 抑制剂、TNF-α 拮抗剂和PD-1/PD-L1 抑制剂等新型药物。对于TNF-α拮抗剂的使用，应注意其既可用于BP治疗，也可诱发BP。对于发生在儿童尤其是在婴儿期的BP，应排除是否由注射疫苗所致。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突