甲氨蝶呤皮下注射治疗应用与展望

刘海波 孔庆涛 桑红

东部战区总医院（原南京军区南京总医院）皮肤科，南京210002

甲氨蝶呤（MTX）是目前皮肤科临床应用较广泛的抗风湿药物，具有疗效高、安全性好、价格便宜的优点［1］。目前，国内临床上仍然以口服给药为主，然而，近年国际上有关MTX的应用理念有了较大变化，越来越多的研究表明，MTX注射优于口服［2］，并有专家共识明确推荐皮下注射MTX 治疗儿童中重度皮肌炎，如没有注射剂则改为口服给药［3］。MTX 皮下注射对于口服MTX 不耐受的患者也有较好的疗效及耐受性，这可大大减少生物制剂的使用从而节省医保费用［4］。2017年第1个使用皮下注射MTX治疗中重度银屑病的随机对照试验（RCT）在《柳叶刀》（the Lancet）发表，该研究强烈提示其具有较好的疗效和安全性［5］。国内也有学者将注射MTX应用于治疗系统性红斑狼疮和皮肌炎，取得良好疗效［6］。MTX预充注射剂及MTX笔的上市极大地方便了临床医生和患者，国外许多患者可在家中自行使用。本文介绍MTX皮下注射的临床应用和前景。

一、MTX皮下注射的疗效显著优于口服

过去普遍认为，MTX 两种给药方式具有同等疗效［7］。但目前发现，MTX 口服给药存在肠道吸收饱和以及非线性药代动力学现象［4］。每周口服25 mg或更高剂量的MTX，生物利用度变异非常大（21%～96%），且显著低于皮下注射途径给药，前者生物利用度大致相当于后者的2/3［8］。多项研究也明确支持该观点，即MTX皮下注射给药可以获得更快、更完全的吸收以及更高的血清水平和较低的生物利用度变异度［2］。在临床疗效方面，第1 项比较MTX 口服和皮下注射治疗类风湿性关节炎的多中心RCT共纳入375例活动性类风湿关节炎患者关节（28 处关节疾病活动性评分≥4 分），结果显示，治疗24 周后，皮下注射组达到ACR20（American College of Rheumatology criteria for 20%improvement）和ACR70 的比例分别为78%和41%，显著高于口服组（70%和33%），而且在病程＞12个月的患者中，皮下注射组达到ACR20 的患者比例（89%）亦高于口服组（63%）［9］。对于口服MTX 效果不佳的患者，转换为皮下注射后，30 例中30%的患者仍能达到ACR20［9］。在不良反应或者严重不良反应发生率方面，两组相比无显著差异，且两组中也未发现有威胁生命的不良反应发生［9］。一项纳入7 项研究包括1 335 例类风湿性关节炎患者的Meta 分析显示，与口服途径相比，MTX 皮下注射可以显著增加血药浓度-时间曲线下面积，并缩短血药浓度达高峰的时间和药物半衰期［10］。在疗效方面，MTX 皮下注射组在ACR20（OR=1.68）、ACR70（OR=1.52）和疼痛（均数差=-0.65）改善方面均显著优于MTX 口服组，并且恶心（OR = 0.53）和腹泻（OR=0.43）的发生比例也显著降低，但两组在头痛、呕吐、消化不良的发生率和ACR50以及治疗失败方面没有显著差异［10］。在治疗中重度斑块状银屑病方面，新近发表的一项纳入120 例患者的多中心RCT 显示［5］，MTX 皮下注射组［MTX 起始剂量17.5 mg/周，治疗8 周后如银屑病面积及严重度指数降低未达到50%（PASI50），则增至22.5 mg/周］第16 周时41%的患者达到PASI75，而安慰剂组仅有10%；第52 周时，皮下注射组45%达到PASI75，显著高于先前报道口服MTX在第52周时达到PASI75的比例（23%）［11］，而且治疗中断（treatment interruption）率更低；即使在第8周时也有27%的患者达到PASI75，而先前报道口服MTX 仅20%达到PASI75［11］，说明皮下注射MTX 可以更快速地引起临床应答。MTX皮下注射安全性也较好，在整个研究期间有3%和12%的患者分别因胃肠道反应和肝酶升高需要中断治疗［5］。有学者提出，对于银屑病患者，可以先尝试口服MTX，如疗效不理想或者胃肠道不耐受则可以转为相同剂量的MTX 注射［2］。而如有依从性较差的风险，则开始即可以使用皮下注射治疗［2］。MTX皮下注射与口服相比在疗效和安全性方面具有优势，因此可以作为银屑病的一线治疗方案［12］。在国内，中山大学附属第一医院风湿免疫科邱茜和杨岫岩［6］也提出，注射MTX 在疗效和安全性方面优于口服途径的观点，并在其所在医院已将注射MTX作为系统性红斑狼疮、皮肌炎、血管炎等风湿病的常规治疗。

二、MTX口服转换为皮下注射治疗的疗效及安全性

有研究者［13］回顾性分析皮下注射MTX（7.5 ～30 mg/周）治疗85例慢性斑块状银屑病患者的疗效，其中82例曾口服MTX但因无效、效果差或有严重不良反应而停药，结果发现85 例中59 例对皮下注射MTX 有较好的反应，10 例因为无效或者不良反应而停止注射［13］。另外一项多中心回顾性研究［14］显示，在103 例曾经使用过非生物制剂的系统性药物包括口服MTX 的慢性斑块状银屑病患者中，56 例曾口服MTX 但因疗效不佳或者出现不良反应而停药，其余患者使用阿维A、环孢素和光疗后出现疗效不佳或者不能耐受的情况，这些患者改为MTX皮下注射（未报道使用剂量）单药治疗6 个月后仍有83 例患者（81%）保持较高的依从性，并且该依从性和患者的性别、体质量指数、患病时间、病情严重程度以及健康评分均无相关性。6 个月时47%的患者达到PASI75，MTX 口服转换为注射的患者中87%仍在进行注射治疗，而且这部分患者中38%达到PASI75。在类风湿关节炎和幼年特发性关节炎治疗方面，多项回顾性研究表明，口服MTX 不耐受或者效果欠佳的患者转换为MTX 皮下注射［类风湿关节炎治疗剂量为15 ～28 mg/周；幼年特发性关节炎治疗剂量为12 ～16 mg/（m2·周）］后，仍有较高比例的患者维持长时间治疗并获得病情的显著改善，而且，胃肠道不良反应也显著降低［2］。在减少生物制剂使用方面，有学者曾报道32 例口服MTX 不耐受或者疗效欠佳的类风湿性关节炎患者改用皮下注射（7.5 ～25 mg/周）后获得显著疗效，而且16例最初符合使用抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗的患者在经过中位治疗期12 个月的注射MTX 治疗后无需再使用生物制剂，且无患者因出现严重不良反应需要退出治疗［15］。另外一项回顾性研究显示，196 例口服MTX 疗效不佳或者不耐受的类风湿关节炎患者改用皮下注射MTX后，＜10%的患者需要在后续2年的治疗期间给予生物制剂治疗，而在整个5 年的治疗期间仅17%的患者需要使用生物制剂［16］。来自英国的研究显示，对于口服MTX治疗失败的类风湿性关节炎患者，与使用生物制剂相比，使用皮下注射MTX 治疗可使每例患者1 年内平均节省大约7 000 英镑的费用［17］。有学者曾提出皮下注射MTX 应该作为使用生物制剂的先决条件，即使用生物制剂前必须先使用皮下注射MTX，效果不佳或者不耐受后才可以使用生物制剂［18］。因此，对于口服MTX 不耐受或者疗效欠佳的患者，在考虑生物治疗前可先转换为皮下注射MTX［4］，这将大大减少生物制剂的使用，节约巨额费用。

三、自行注射（简称自注）型MTX的临床应用

美国食品药品监督管理局2013 年批准MTX 自注制剂用于治疗严重抵抗的银屑病、类风湿关节炎和幼年特发性关节炎，这些注射剂有7.5、10、15、20和25 mg规格［19］。德国药厂也生产了5种规格的预装在小注射器内的自注型MTX笔。一项随机、多中心、开放、三交叉临床研究对比了自注MTX制剂和口服MTX的药代动力学特点，发现与口服MTX相比，皮下注射MTX 能够获得更高的、与剂量呈比例的药物暴露，而且在8 周的使用期间内皮下注射MTX 未增加不良反应的发生［20］。这些强烈提示对口服MTX 效果差的患者可以通过转换为皮下注射来增加药物的暴露从而获益。在德国曾有大规模的调查研究评估MTX 自注制剂的接受度，结果发现在包括403 例类风湿关节炎或银屑病关节炎患者的人群中，89.1%的患者认为自注制剂可以获得更好的独立性，83.6%的患者认为能改善生活质量［21］。2019 年一项包括265例类风湿关节炎患者的多中心RCT表明，在6个月的治疗期内，患者使用预充针剂或者新型自注制剂的依从性均在95%以上，并且患者的接受度和满意度均较高［22］。新近研究显示，在银屑病患者中使用MTX自注制剂能够降低血清C反应蛋白水平和提高白细胞介素10水平从而发挥抗炎效应［23］。另外，有研究者发现，MTX自注制剂能够显著降低银屑病患者皮损中白细胞介素17A 和IFN-γ mRNA 表达［24］。目前，国内使用的MTX 注射剂可用于静脉和肌内注射，但其规格不方便临床医生和患者使用。希望国产自注型MTX尽快上市，这样风湿性疾病患者注射MTX就可以像糖尿病患者自行注射胰岛素一样简单方便，并可大大节省费用和改善生活质量，还可为国内相关的临床研究提供便利。

四、展望

越来越多的研究表明，皮下注射MTX有较好的疗效和安全性，但仍存在许多问题急需解决。例如：①缺乏在银屑病患者中优化MTX皮下注射剂量的临床研究；②缺乏验证皮下注射MTX 在口服不耐受或者疗效欠佳的银屑病患者中疗效及安全性的前瞻性研究；③缺乏验证皮下注射MTX对银屑病患者远期疗效和安全性的临床研究；④缺乏MTX皮下注射与口服给药直接对比治疗银屑病的RCT，也未见比较两种给药方式对肝脏纤维化的影响报道；⑤缺乏验证皮下注射MTX 对生物制剂治疗失败后银屑病患者的疗效及安全性研究；⑥缺乏皮下注射MTX联合其他药物治疗银屑病的临床研究；⑦除类风湿关节炎外，皮下注射MTX 对其他风湿免疫性疾病如红斑狼疮、皮肌炎、自身免疫性疱病、血管炎、成人Still病等的疗效和安全性也需大量RCT来进行验证；⑧目前尚无对皮下注射MTX等系列研究的证据质量和推荐强度按照推荐分级评价、制定与评估（grades of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE）方法［25］进行系统评价的报道。总之，目前皮下注射MTX 的临床研究相对集中在对类风湿关节炎的治疗方面，对其他疾病的前瞻性研究仍大量匮乏。

综上，皮肤科和风湿免疫科医生都应该重视MTX这种价格便宜、疗效肯定、安全性好的经典抗风湿药物。相比于口服MTX，皮下注射MTX 具有吸收快、起效快、效果好、不良反应少、依从性高等优点。更为重要的是，皮下注射MTX为无法承受生物治疗高昂费用的患者提供了新的治疗选择，也可为医保节省巨额费用。鉴于目前缺乏有关皮下注射MTX 相关的前瞻性研究，国内应该尽快生产自注型MTX，利用国内大量的病例对其进行系列的临床研究，以期让患者获益。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突