真皮替代物在创面和瘢痕修复中的临床应用

尹诗璐 秦泽莲

北京大学第三医院成形外科100191

真皮是维持皮肤张力及完整性的重要结构，它赋予皮肤弹性及可塑性，同时是皮肤损伤修复的重要支架结构［1-2］。烧伤、创伤、瘢痕及肿瘤切除等创面由于严重的真皮缺失，愈合后易形成瘢痕畸形，导致功能障碍并影响形态美观。目前瘢痕组织切除联合中厚或全厚皮片移植是进行瘢痕切除后组织修复的主要手段之一，但皮片来源有限，且供皮区常遗留明显的瘢痕增生［3］。随着组织工程的迅速发展，真皮替代物的出现为解决这一难题提供了新思路，其不仅能应用于创面修复中减少愈合后异常瘢痕的形成，同时能应用于瘢痕切除术后的组织修复，改善瘢痕外观，减少病理性瘢痕的发生。现综述真皮替代物应用于创面和瘢痕修复的研究进展。

一、真皮替代物概述

真皮替代物根据其材料来源不同，可分为天然真皮替代物和人工真皮替代物。

1.天然真皮替代物：是将取自人尸体或动物的真皮经过处理去除细胞、传染性和抗原物质而获得的胶原纤维支架，其产品通常是冻干的，易于储存，且制造过程通常不涉及化学交联［4-5］。这类真皮替代物产品无免疫原性，生物相容性好，组织成分上与真实真皮最为接近，不仅具备正常真皮的细胞外基质结构及形态，还部分保留了基底膜成分，有利于皮片的黏附。然而，由于无法完全去除所有细胞残留物，天然真皮替代物仍存在免疫反应及疾病传播的相关风险［6］。因此，天然真皮替代物通常被用做临时性覆盖敷料，而非永久性人体真皮替代品。临床常用的同种异体脱细胞真皮产品有Alloderm®、J-1型脱细胞异体真皮基质（北京桀亚莱福生物技术有限责任公司）和Glyaderm®等。异种脱细胞真皮主要来自猪，较常见的产品有Permacol®以及东慈®异种脱细胞真皮基质敷料。

2.人工真皮替代物：由天然的生物材料或合成的高分子聚合物或二者组合而成，主要有胶原、氨基葡聚糖、胶原凝胶等，所合成的人工真皮具有低毒性、低炎症反应及可被机体吸收等优点，其缺点是机械强度和生物稳定性相对较差［6］。目前国内常见的人工真皮替代物产品包括Integra®、Matriderm®以及Pelnac®等。高分子聚合物主要有聚氨酯、聚丙烯和聚乙交酯等。合成的产品个体间不会出现明显的质量差异，稳定性好，生产成本较低，并能根据需要而加工改变产品的物理性能从而适应更多的需求。其可作为胶原基质单独使用，也可复合各类种子细胞形成含有活性细胞的真皮替代物［7］。然而，现有技术生产的人工真皮无法完全模拟天然真皮结构及功能，其细胞识别功能和组织相容性仍十分有限［8］。

二、常用真皮替代物在瘢痕形成干预及重塑中的应用

1.天然真皮替代物：Alloderm®是天然真皮替代物中具有代表性的一类商业化产品［7，9］，是依据美国食品和药品监督局对人体组织的规定而筛选的同种异体移植物，于1994 年起用于整形修复外科。1995 年，Wainwright［10］首次报道应用Alloderm®治疗全层皮肤烧伤，发现Alloderm®不仅为创面刃厚皮片移植提供了条件，同时避免了刃厚皮片移植后常见的瘢痕增生、挛缩等并发症。此后，Alloderm®在瘢痕重建中的积极作用陆续得到证实。Oh 和Kim［11］将Alloderm®与瘢痕磨削术相结合治疗上肢烧伤后瘢痕挛缩，温哥华瘢痕量表评估显示瘢痕的形态与质地均较术前获得了明显改善，患肢运动功能也随瘢痕重建而得到一定的恢复，复合移植组的新生瘢痕在血管密度、柔软性、弹性等方面明显优于术前瘢痕。2015 年，Bee 等［9］用Alloderm®修复眶周挛缩畸形的瘢痕组织，同样获得良好的瘢痕松解及术后美观效果。2017 年，Chen 和Song［12］设计自身对照研究，将10例成人双上肢挛缩瘢痕切除后，分别采用中厚皮片移植及Alloderm®联合刃厚皮片复合移植进行修复，采用温哥华瘢痕量表同时对供区及受区进行平均12 个月的随访评估，复合移植组瘢痕血管密度、柔韧性及高度均优于单纯皮片 移植 组。除 了Alloderm®，也 有Glyaderm®、Permacol®等［13-14］用于创面瘢痕修复的相关报道。尽管这些天然真皮替代物被证实在瘢痕修复中发挥积极作用，但其中所含的细胞残留物带来的免疫反应及疾病传播风险仍然存在。随着更为安全且经济的人工真皮替代物的出现，天然真皮替代物在瘢痕治疗中的应用逐渐被取代。

2.人工真皮替代物：Integra®和Matriderm®是目前应用及研究较多的人工真皮替代物。Integra®最先由Burke等［15］开发应用。其真皮基质由多孔的牛胶原及6-硫酸软骨素氨基葡聚糖等可在体内降解的天然生物材料共价交联而成，表面覆有一层不可吸收的硅胶膜以防止细菌入侵和皮肤水分蒸发，并为真皮基质提供一定的机械支持［15］。Integra®移植后，机体的细胞成分逐渐长入其中，真皮基质则逐渐降解并被新生的胶原取代，二期手术再移除硅胶膜并覆盖自体皮片［15］。Integra®早在1988 年［16］就被证实能够减少烧伤创面增生性瘢痕的形成。Lagus 等［17］分别用Integra®、单纯皮片移植和黏胶纤维素海绵覆盖法治疗烧伤创面并评估愈合后的瘢痕情况，术后3 个月和12 个月温哥华瘢痕量表评估结果显示，这3种治疗方案均能获得创面愈合，并能改善瘢痕愈合质量，但Integra®组引起的炎症反应最轻，且其毛细血管密度明显优于其他两组。除了减少创面异常瘢痕形成，Integra®也被应用于异常瘢痕的切除修复手术中。相比传统的瘢痕切除后植皮的治疗方案，Integra®联合皮片移植的方式更具优势，仅需非常薄的自体皮片就能达到满意的修复效果，新形成的瘢痕组织柔软平滑，瘢痕畸形的复发率较低，同时供皮区瘢痕的形成也较少［18-21］。应用Integra®联合自体薄层皮片移植修复儿童腕关节挛缩瘢痕也能达到满意效果，瘢痕挛缩能够得到有效改善，关节功能也能得到良好的恢复［22］。2016年，Hirche等［23］在Integra®联合自体薄层皮片移植的二期治疗方法上进行了创新性改进，经2 mm小切口松解手部挛缩瘢痕组织后再注射流动性Integra®基质，术后随访6 个月，患者温哥华瘢痕量表评分均值提高2 分，瘢痕得到有效改善。这种创新的微创注射技术不仅减少了新瘢痕的形成，也降低了术后瘢痕复发的风险。

Matriderm®是一种单层高孔隙度人工真皮替代物，由天然牛胶原纤维及弹性蛋白水解物构成。Van Zuijlen等［24］在2000 年首次应用Matriderm®治疗急性烧伤创面，患者自身对照比较研究发现，Matriderm®修复烧伤创面愈合后，瘢痕的柔韧性、弹性、最大扩张度、即刻收缩性均明显优于单纯皮片移植。有研究者［25］比较了Integra®与Matriderm®，发现这2 种人工真皮修复创面均能获得满意的瘢痕愈合效果，两者的双向瘢痕主观评估量表（POSAS）评分差异无统计学意义。但与需要二期去除硅胶膜进行皮片覆盖的Integra®相比，单层Matriderm®在临床应用上可能会更有优势，因为Matriderm®可以在一期内完成自体皮片覆盖，节约时间及经济成本，近年来被广泛应用于面颈及关节部位瘢痕畸形的治疗［25-28］。2017年，Lebo等［26］治疗Ⅱ～Ⅲ级烧伤导致的手背部不稳定性瘢痕，在瘢痕松解切除后应用Matriderm®联合自体薄层皮片覆盖创面，并辅以适当的术后护理及康复措施，获得与健康手功能及外观相近的修复效果。同年，Yağmur 等［27］对8 例儿童面、颈部烧伤挛缩瘢痕畸形采用同样的治疗手段，愈合后的瘢痕外观较前明显改善，植皮区皮肤纹理及皱褶良好，术后瘢痕挛缩率降低。2019 年，Ha 和Kim［28］成功应用Matriderm®修复17 例患者气管切开术后的凹陷性瘢痕，经过33 个月的术后随访，发现愈合后瘢痕外观较前明显改善，温哥华瘢痕量表评分由8.265 下降为2.324，且差异有统计学意义。Matriderm®除了可应用于体表皮肤的瘢痕重建，也可用于包裹瘢痕松解后的神经纤维，能有效避免瘢痕增生，缓解瘢痕造成的神经压迫症状［29］。为避免单一评价手段带来的局限性，有学者同时应用皮肤弹性测试仪（Cutometer®MPA 580）、温哥华瘢痕量表和患者和观察者双向瘢痕评估量表3种不同的瘢痕评估手段评估45例烧伤患者2年以上的瘢痕在接受不同治疗后的改善情况，结果显示，应用Matriderm®治疗后，瘢痕弹性、色素沉着及增生均能获得长期有效的改善［30］。上述人工真皮替代物填补了真皮缺失，为组织再生提供支架，仅使用超薄皮片就能达到良好愈合效果，并使供区的重复利用成为可能。

三、小结与展望

真皮替代物的出现部分解决了真皮缺失引起的瘢痕形成及瘢痕修复难题，不仅能减少创面愈合过程中异常瘢痕的形成，还能有效降低瘢痕切除修复术后病理性瘢痕及瘢痕畸形的发生，具有广阔的应用前景。目前市面上有多种真皮替代物产品，但缺乏各产品间系统的比较研究。各种真皮替代物产品用于瘢痕修复的优势、劣势以及相关适应证选择仍需循证医学证据的指导。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突