自噬在白色脂肪棕色化的作用：潜在的心血管保护靶点

邓静玉 宁红娟 杨超 王承竹 柳彦君 张铮 胡桃红

121001 锦州医科大学火箭军医学特色中心研究生培养基地(邓静玉)；121001 锦州医科大学(宁红娟)；100088北京，火箭军特色医学中心输血科(杨超)，心血管内科(王承竹、柳彦君、张铮、胡桃红)

尽管心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的治疗手段不断改进，但其仍然是全球疾病发病率和死亡率的主要影响因素[1]。前期研究发现，肥胖与CVD密切相关[2]。同时，脂肪过度积累被认为是肥胖及其相关代谢疾病的主要危险因素。机体除了白色脂肪和棕色脂肪以外，还存在第3种脂肪组织，即米色脂肪，它分布于白色脂肪分布的区域，但是具有类似棕色脂肪的特性[3]。近期研究发现，在环境因素(如低温)及药物的作用下，白色脂肪组织中可募集米色脂肪细胞，这一过程称为白色脂肪棕色化(或米色化)[4]。白色脂肪棕色化具有调节机体代谢和保护心血管的作用[5]，这为CVD的危险因素——肥胖、糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新的思路。然而，其具体机制仍然不清。自噬是一种高度保守的分解代谢过程，与蛋白质受损、脂肪聚集以及线粒体受损有关。众所周知，肥胖与白色脂肪组织肥大、增生以及棕色脂肪组织萎缩以及发育不全有关，这是脂质代谢紊乱、游离脂肪酸过度释放以及线粒体功能失衡的重要原因[6]。另外，研究发现，在肥胖和糖尿病患者的白色脂肪组织中可观察到自噬过度激活现象；进一步通过敲除小鼠自噬相关基因来抑制自噬，发现小鼠的肥胖得到改善[6]。因此，通过白色脂肪细胞棕色化将储能的白色脂肪细胞转变成产热的米色脂肪细胞是防治肥胖症的潜在策略之一，而白色脂肪细胞棕色化过程需要自噬的调控；但是，其具体机制尚未完全明确。本文综述了自噬在白色脂肪棕色化的作用，白色脂肪棕色化在机体代谢及心血管保护中的影响，从而为心血管保护提供潜在靶点。

1 脂肪组织分类及特点

脂肪组织根据体内分布、细胞形态、结构以及生物学功能不同，可分为白色脂肪，棕色脂肪以及米色脂肪3类[7]。

1.1 白色脂肪

白色脂肪细胞是一种单房性大脂滴的脂肪细胞，含有少量线粒体[8]。人体内的白色脂肪主要分布于皮下和腹膜后、肠系膜、心外膜、生殖腺等内脏器官周围。其主要功能是将多余的能量以三酰甘油的形式贮存起来，当机体能量缺乏时，将其分解用于能量的产生。另外，研究发现白色脂肪细胞还具有内分泌功能，可分泌瘦素、肿瘤坏死因子、脂联素等脂肪因子，参与调节胰岛素敏感性和机体代谢[7]。

1.2 棕色脂肪

棕色脂肪细胞是一种多房性小脂滴的脂肪细胞，含有大量线粒体[7]，主要分布于肩胛间、腋窝下、肾周及脊柱旁。前期研究表明，不仅婴幼儿体内存在棕色脂肪，成人体内也存在少量棕色脂肪[8]。棕色脂肪的主要功能是通过非战栗性产热，调节体温。因为棕色脂肪细胞富含解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)，UCP1可消除跨线粒体内膜的质子浓度差，使呼吸链与氧化磷酸化解偶联，从而减少ATP的合成，最终以热能的形式释放能量[8]。另外，棕色脂肪细胞也具有内分泌功能，其分泌的成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21，FGF-21)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、神经调节蛋白4等脂肪因子参与机体代谢[9]。

1.3 米色脂肪

米色脂肪细胞为单房性脂肪细胞，主要分布于腹股沟和颈部。米色脂肪可同时具有白色和棕色脂肪的特性：在正常状态下，米色脂肪细胞与白色脂肪细胞相似；但是在寒冷刺激下，米色脂肪细胞可转变为多房性小脂滴的脂肪细胞，并且表达UCP1，这与棕色脂肪细胞相似。前期研究表明，米色脂肪细胞可由白色脂肪细胞转化而来，称为白色脂肪棕色化，其在机体代谢及心血管保护中发挥重要作用[8]。

2 自噬在白色脂肪棕色化中的作用

自噬是一种由细胞内或细胞外刺激触发的高度保守的能量分解、代谢及重回收过程。在自噬过程中，不同的细胞内成分被双膜囊泡包围形成自噬体，随后自噬体与溶酶体或囊泡融合形成自噬溶酶体，进一步降解受损细胞内成分，为细胞的生存提供能量，以应对内环境及细胞的应激[10]。

当细胞或组织营养不良或氧化应激时，5’-AMP激活的蛋白激酶(AMPK)激活，西罗莫司复合物1(MTORC1)被抑制，激活防御性自噬来应对细胞应激，促进细胞存活[11]。相反，当细胞或组织的营养过剩时，AMPK被抑制，mTORC1被激活，从而抑制自噬[12]，抑制细胞存活。另外，当高脂和/或高糖饮食造成长期营养过剩时，自噬会被抑制，主要代谢组织(如脂肪、肝脏、肌肉)中的蛋白质和细胞器受损，引起代谢障碍，最终导致肥胖和糖尿病[11]。然而，在另一项研究中发现，肥胖的脂肪组织中可观察到自噬激活现象，并且自噬会促进炎症因子的释放[13]。

脂肪细胞中的自噬可分为脂自噬和线粒体自噬两种形式。一方面，细胞通过脂自噬来调节脂质代谢，并为线粒体的活动提供原料；另一方面，也可通过线粒体自噬控制细胞数量及质量，从而影响细胞的功能[14]。研究发现，线粒体自噬在白色脂肪棕色化中发挥越来越重要的作用[15]。抑制线粒体自噬能够促使白色脂肪棕色化，这表明线粒体可能对高脂饮食导致的代谢功能紊乱重要的保护作用[16]。与此同时，抑制线粒体自噬还可使白色脂肪组织中的UCP1表达水平增加。另外，前期研究也发现，UCP1表达水平增加会促使白色脂肪棕色化。

同时，研究也发现：螺内酯可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路增加自噬相关蛋白 LC3 和 ATG5 的蛋白表达[17]，这表明自噬可受糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)拮抗剂的调控。此外，研究还发现GR拮抗剂可以完全阻止醛固酮诱导的白色脂肪细胞过度自噬，增加UCP1的表达[6]。GR拮抗剂显著增强了饮食诱导肥胖小鼠的白色脂肪棕色化[16]，这提示GR 拮抗剂通过自噬参与白色脂肪棕色化的调控。

PIK3C3 是PI3K的一个亚基，使磷脂酰肌醇磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3-磷酸。在营养缺乏(如饥饿)情况下，PIK3C3-ATG14复合物诱导自噬[18]。研究发现，在PIK3C3突变的小鼠中观察到棕色脂肪标志物UCP1蛋白的表达增加[19]，这提示抑制自噬可能会促使白色脂肪棕色化。近期研究发现，自噬抑制剂硫二甲交酯(TDG)在肥胖中发挥重要作用。TDG通过降低ATG5及LC3II的表达，增加P62的表达，进一步增加UCP1的表达，从而改善肥胖，这也提示抑制自噬可能在白色脂肪棕色化中发挥重要作用。综上所述，通过调节自噬干预肥胖、糖尿病等代谢性疾病已经得到广泛的关注；但是，具体的分子机制尚未完全明确[6]。

3 白色脂肪棕色化对机体代谢的影响

前期研究显示，将人的米色脂肪细胞移植于饮食诱导的肥胖小鼠体内后，小鼠空腹血糖下降、葡萄糖利用率及葡萄糖耐量得以改善[20]。同时，研究也发现白色脂肪棕色化使葡萄糖耐量改善的程度明显超过胰岛素敏感性增加的幅度，这提示白色脂肪棕色化可能调节葡萄糖代谢。另一方面，白色脂肪棕色化可减轻体重以及增加胰岛素敏感性。前期动物模型研究表明，促进白色脂肪棕色化可改善饮食诱导的肥胖；随着研究的不断深入，在人类白色脂肪棕色化的研究中也发现了类似的结果[5]；因此，白色脂肪棕色化可能为肥胖的治疗提供新的靶点。另外，棕色脂肪是脂代谢的重要器官，这提示白色脂肪棕色化可能对非酒精性脂肪肝病具有潜在的治疗作用。

4 白色脂肪棕色化对心血管保护的作用机制

心外膜和血管外周的脂肪组织主要有两种，即白色脂肪组织和棕色脂肪组织，随着年龄的增长，棕色脂肪组织会向白色脂肪组织过度，增加CVD的风险。前期动物实验发现：给予异丙肾上腺素后，棕色脂肪功能异常(UCP1基因敲除)小鼠较棕色脂肪功能正常(野生型)小鼠更易出现心肌损伤和纤维化，且严重程度及死亡率更高；然而，将野生型小鼠的棕色脂肪移植到UCP1基因敲除小鼠体内后，基因敲除小鼠的心肌损伤的指标及生存率均有所改善；这提示棕色脂肪可减轻心肌损伤。另外，白色脂肪棕色化可通过肾素-血管紧张素系统维持正常的血管紧张度和血压，进一步调节心血管的舒张和收缩功能，从而产生心血管保护效应。同时，在应激条件(如缺氧)下，白色脂肪棕色化可分泌“棕色脂肪细胞因子”，如FGF-21、神经生长因子、脂联素等保护心血管。代谢及血糖水平紊乱被认为是CVD的危险因素。白色脂肪棕色化也减轻胰岛素抵抗、降低血糖水平、改善脂代谢异常等，这表明白色脂肪棕色化可减少心血管损伤，具有潜在的心血管保护作用[21]。另外，白色脂肪棕色化可以通过增加生热性棕色或米色脂肪细胞的比例，进一步减少血管壁的局部炎症以及损伤，从而抑制内皮功能障碍和血管脂肪变性，最终降低CVD的风险[22]。

5 小结与展望

白色脂肪棕色化可提高胰岛素敏感性及改善葡萄糖耐量，并通过增加能量消耗来减轻体重；因此，白色脂肪棕色化可能为肥胖及其相关代谢性疾病的潜在干预靶点提供新的思路，进一步发挥心血管保护效应。自噬作为高度保守的分解代谢循环途径，在机体白色脂肪棕色化中发挥重要作用。然而，其具体作用机制尚未完全明确，仍有待于进一步研究。因此，以自噬作为靶点，通过促进白色脂肪棕色化，从而干预肥胖及其相关代谢性疾病，这有望为CVD的预防提供潜在思路。

利益冲突：无