替格瑞洛与氯吡格雷对慢性肾功能不全患者冠状动脉旁路移植术后桥血管通畅率影响的比较研究

高洋 王文君 高峰 石磊 王蕾 佟英欣 庄熙晶

116033 大连市中心医院心脏大血管外科(高洋、王文君、高峰、石磊、庄熙晶)，第一手术室(王蕾、佟英欣)

冠状动脉旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)术后抗血小板治疗可改善患者桥血管通畅率并降低不良心血管事件发生率[1-2]。目前我国主要应用的抗血小板治疗药物为阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛。慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency，CRI)是心血管疾病发病率和死亡率的一个重要预测因素[3]。CRI患者的特殊性在于同时存在缺血及出血风险，尽管其出现不良事件的风险高，但很少被纳入随机试验中[1，4]。目前缺乏CRI患者CABG术后抗血小板治疗方法临床效果的比较研究。故本研究旨在通过比较阿司匹林联合替格瑞洛或氯吡格雷在CRI患者CABG术后1年的临床效果，为临床提供参考。

1 对象和方法

1.1 病例选择

本研究为随机双盲对照研究。自2014年3月至2017年11月于大连市中心医院经冠状动脉造影诊断为冠心病，拟接受择期CABG手术，参照K/DOQI临床实践指南[5]计算肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)<90 ml·min-1·1.73 m-2，年龄18～80岁的患者经知情同意后，共62例(男性47例，女性15例)纳入本研究。排除标准：(1)最终未行CABG手术；(2)同期接受其他心脏手术；(3)急诊行CABG手术；(4)术中使用胸廓内动脉及大隐静脉以外桥血管材料；(5)氯吡格雷禁忌证；(6)替格瑞洛禁忌证；(7)窦性心动过缓；(8)同期接受肝酶强效诱导剂或抑制剂治疗；(9)需肾脏替代治疗。排除4例患者(男性3例，女性1例)，共纳入58例患者(男性44例，女性14例)。根据随机数字表法将患者分为替格瑞洛组24例(男性17例，女性7例)和氯吡格雷组34例(男性27例，女性7例)。随机试验流程见图1。本研究经医院伦理委员会批准(伦理批号：YN-2019-081-01)。

1.2 治疗方法

所有患者CABG手术均由同一名资深术者完成，其中动脉桥血管材料均采用左侧胸廓内动脉，静脉桥血管材料均选择自体大隐静脉。

所有患者CABG术后24 h内启动双联抗血小板治疗。替格瑞洛组：给予替格瑞洛片(AstraZeneca AB，国药准字J20130020)每次90 mg，2次/d口服；阿司匹林肠溶片(Bayer S.p.A.，国药准字J20080078)每次100 mg，1次/d口服。氯吡格雷组：给予硫酸氢氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie，国药准字J20080090)每次75 mg，1次/d口服；阿司匹林肠溶片(Bayer S.p.A.，国药准字J20080078)每次100 mg，1次/d口服。两组患者抗血小板药物均采用统一包装，由2名与此次研究无关人员完成。两组患者均服用双联抗血小板药物至术后1年，且均规律服用CABG术后二级预防药物[6-7]。

1.3 随访、质控与评价指标

1.3.1 桥血管通畅性 术后1年行冠状动脉CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)，评估桥血管情况。行CTA时，技师仅对患者CABG术后知情，对抗血小板药物应用情况设盲。参照FitzGibbon分级，A级和B级定义为桥血管通畅[8]。

1.3.2 其他观测指标 (1)随访期间是否有主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)发生，MACE定义为心原性死亡、再发心肌梗死、心原性休克和新发心绞痛[9]；(2)随访期间是否出现严重出血事件，严重出血事件定义为颅内出血、心包积血、失血性休克、眼内出血或因出血事件治疗期间输血超过2 U。小出血定义为存在出血情况，但不满足主要出血事件条件的出血事件[10]。

1.3.3 质量控制 随访完成后由2名指定统计人员进行统计，将患者分组以A、B组形式告知统计人员行统计分析。统计分析结束后，宣布两组确切组别。研究过程由1名指定医师全程监督。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者随访情况

共5例患者失访，替格瑞洛组2例男性，其中1例心原性死亡，死因为急性心肌梗死；1例术后随访期间因车祸伤死亡。氯吡格雷组2例男性和1例女性，其中1例患者在术后6个月因消化道出血行手术治疗，围术期死亡；2例患者因移居外地，无法获取随访资料。最终53例患者(男性40例，女性13例)完成冠状动脉CTA检查，替格瑞洛组22例，氯吡格雷组31例。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 两组患者术前和术中特征比较

两组患者术前一般资料比较，差异均无统计学意义(表1)。在53例完善随访资料的患者中，桥血管数量共计133根(胸廓内动脉桥51根，大隐静脉桥82根)，两组桥血管位置等比较均无显著性差异(表2)。

表2 两组患者桥血管资料比较

2.3 两组患者术后1年桥血管通畅率情况

两组间总的桥血管通畅率和动脉桥血管通畅率，差异无统计学意义(均为P>0.05)，而替格瑞洛组的静脉桥血管通畅率显著高于氯吡格雷组(91.8%比73.3%，χ2=4.679，P=0.031)。两组不同桥血管通畅率比较，差异无统计学意义(均为P>0.05)，见表3。

表3 两组患者术后1年桥血管通畅率比较[根/根(%)]

2.4 静脉桥血管通畅性影响因素的logistic回归分析

应用多变量二元logistic回归分析静脉桥血管通畅性预测因素。抗血小板治疗策略、性别、年龄、高血压病史、糖尿病史、GFR、BMI、是否吸烟、是否长期饮酒、术前PCI史、入院时心功能情况被纳入回归模型中。采用逐步回归方式，最终模型提示，阿司匹林+替格瑞洛双联抗血小板治疗可以降低CRI患者桥血管狭窄风险(OR=0.139，95%CI：0.029～0.670，P=0.014)。

2.5 随访期间两组不良事件情况

替格瑞洛组出现1例心原性死亡，死因为急性心肌梗死，1例出现新发心绞痛，1例术后因车祸伤死亡；氯吡格雷组出现1例心原性休克，原因为心肌梗死，治疗后病情平稳，2例患者出现新发心绞痛，1例患者在术后6个月因消化道大出血行手术治疗后，围术期死亡。替格瑞洛组的小出血事件发生率显著高于氯吡格雷组(P=0.023)，见表4。

表4 两组随访期间不良事件情况比较[例(%)]

3 讨论

自1950年Vineberg在临床上实施了第1例内乳动脉心肌植入术以来，CABG手术得到逐步开展，已成为治疗冠心病的一种重要手段[11-12]。胸廓内动脉和大隐静脉是应用最为广泛的血管桥材料[13-14]。但CABG术后，患者仍存在缺血发作风险，桥血管狭窄是其主要原因。自发现血小板活化与CABG术后桥血管狭窄相关以来[15]，CABG术后抗血小板治疗得到诸多指南的推荐[4]。作为传统抗血小板药物，阿司匹林可以提高CABG术后桥血管的通畅率[16]，且在CRI患者中安全有效[17]。阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗已被广泛应用于CABG术后二级预防[6-7]。

CABG术后患者阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗效果既往已得到诸多研究的认可[18-19]。但是CRI患者有着更高的血小板活性和对氯吡格雷的抵抗[20]。CREDO研究和CLARITY-TIMI研究发现，氯吡格雷对CRI患者的有效性随着肾功能的下降呈定性下降[21-22]。

替格瑞洛是新一代P2Y12受体拮抗剂，在PLATO研究肾功能不全亚组中[23]，应用替格瑞洛的患者主要复合终点的风险更低，且未显著增加出血风险，给CRI患者抗血小板治疗提供了更多选择。但有关以上两种抗血小板治疗方法对CRI患者CABG术后的临床治疗效果，尚缺乏临床证据。

本研究发现，在CABG术后1年时，替格瑞洛联合阿司匹林组静脉桥血管通畅率显著高于氯吡格雷联合阿司匹林组。这可能与此类药物的抗血小板效果有关。作为环戊基三唑嘧啶类的 P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素P450-2C19基因型的影响，为可逆性结合的二磷酸腺苷受体拮抗剂，其原型及其活性代谢产物均具有更快速、强效及一致地抑制血小板聚集的特点[24-25]。近年的研究也证实，对于CRI患者替格瑞洛可更好地抑制血小板聚集[22]。但在本研究中，虽然替格瑞洛联合阿司匹林组不同位置静脉桥血管通畅率均高于氯吡格雷联合阿司匹林组，但各组间未见显著性差异。考虑本研究为单中心研究，样本量受限，无法满足不同位置静脉桥血管对比分析所需样本量所致，尚需进一步大样本研究以进一步证实。既往研究提示，抗血小板治疗并未显著改善动脉桥血管的通畅性[26]，在本研究中动脉桥血管通畅率方面，组间也未见显著性差异。

既往研究结果表明，在CRI患者中替格瑞洛的抗血小板效果优于氯吡格雷，可更好地减少不良心血管事件的发生[23]。但在本研究中，CABG术后替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林相比，不良心血管事件的发生率并无显著差异。考虑原因为CABG术后不良心血管事件发生几率较低[23]，而本研究规模较小、样本量不足所致，尚需进一步大样本研究以证实。

CRI患者自身存在出血风险因素[1，4]。而替格瑞洛有更强的抗血小板效果[22-25]，从而有更高的出血风险可能[27]。本研究中替格瑞洛组小出血事件的发生率较氯吡格雷组高可能与此相关。而虽然替格瑞洛有着潜在更高的出血风险可能[27]，但既往研究发现替格瑞洛与氯吡格雷比较，并未显著增加大出血事件的风险[23]，这与本研究的结果一致。

综上，在CRI患者接受CABG术后1年内，与氯吡格雷联合阿司匹林比较，替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗可能更好地降低静脉桥血管狭窄的风险。本研究的主要局限性在于：(1)单中心研究，样本量受限，需大样本研究进一步证实；(2)因样本量原因，未对CRI患者进行进一步分期；(3)因研究规模所限，本研究对于桥血管材料存在限制，仅纳入胸廓内动脉及大隐静脉为桥血管材料。

利益冲突：无