类风湿关节炎患者NGAL、Lp-PLA2及血脂异常对动脉粥样硬化的预测及在转归中的价值

王雪燕 冯跨 梁志强 赵蕾 常晓华 刘艳伶 姜凤云

(1承德医学院附属医院风湿免疫科，河北 承德 067000；2承德市中心医院骨一科)

类风湿关节炎(RA)是常见的风湿免疫疾病，是一种以关节滑膜病变为主要特征的慢性全身免疫性疾病，其主要临床特征表现为慢性对称性关节肿痛、滑膜炎、关节部位压痛伴有晨僵，可以导致关节功能丧失，同时伴有关节外器官受累〔1〕。心血管疾病(CAD)是RA患者的首位死亡原因，RA患者中由动脉粥样硬化(AS)引起的死亡人数比正常人群高 50%以上，RA已被证明是AS的独立危险因素〔2〕。RA患者自身的免疫介导使自身抗体或炎性因子表达升高，RA患者高发AS可能与其持续的全身慢性炎症反应有关，其所致血管内皮细胞死亡刺激机体动脉内膜损伤，也可引起体内脂质代谢的改变，均促进了机体AS的形成〔3〕。脂蛋白相关磷脂酶(Lp-PL)A2是一种新型血管内皮炎症因子，能够促进 AS 斑块的形成、发展及最终破裂，与 AS 的发生、发展密切相关〔4〕。中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)与多种炎症因子存在明显相关关系，参与机体的多种病理生理过程，有可能成为新的AS生物标记物〔5,6〕。本研究探讨RA患者NGAL、Lp-PLA2及血脂异常对AS预测及转归中的分析价值。

1 资料和方法

1.1一般资料 选取承德医学院附属医院2016年1～10月收治的RA患者共100例 (缓解期48例和活动期52例)、健康人 50 例作为对照组。所有RA患者符合2010年美国风湿病学会(ACR)/欧洲风湿病联盟(EULAR)修订的 RA 诊断标准〔7，8〕。本研究获得医院伦理委员会的批准，所有研究对象自愿签署知情同意书。RA患者排除标准：①妊娠期和哺乳期的妇女；②心脏、肝、肾功能障碍或功能不全者；③高胆固醇血症家族史、高血压、糖尿病、恶性肿瘤患者、精神性疾病、急慢性感染性疾病患者；④近1个月内接受激素、免疫抑制药物、抗感染药物等治疗。

RA 活动期患者男27例，女 25例；平均年龄(66.39±7.88)岁。RA 缓解期患者男21例，女27例；平均年龄(67.17±8.10)岁。对照组50例，男25例，女25例；平均年龄(64.12±7.05)岁。RA组中合并AS患者41例(死亡组15例，非死亡组26例)，RA无AS患者59例。

1.2指标检测方法 采用动脉彩色多普勒超声诊断仪进行AS 检查，比较两组AS 患病率及总动脉内中膜厚度(IMT) 值; 计算血浆致AS指数(AIP)；AIP作为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测量的间接指标，可反映患者AS发生的危险性。AIP计算公式为：AIP= Log〔三酰甘油(TG)/高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕。

日立 7600 全自动生化分析仪测定各组总胆固醇(TC)、TG、HDL-C、LDL-C；采用半自动免疫比浊法检测血清NGAL、Lp-PLA2水平。对患者进行1年的随访，终点事件为：患者自入选时间至随访期间发生AS死亡。

1.3统计学处理 采用SPSS22.0软件进行单因素方差分析、t检验、χ2检验、Pearson相关分析、Logistic回归分析。

2 结 果

2.1各组血脂异常检测结果 与对照组相比，RA患者体内TC、TG、LDL-C含量显著升高，HDL-C含量显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。与RA缓解期患者相比，RA活动期患者体内TC、TG、HDL-C和LDL-C含量不具有显著差异(P>0.05)。与RA无AS组相比，RA合并AS组TC、TG、LDL-C含量显著升高，HDL-C含量显著降低(P<0.05)。与AS非死亡组相比，AS死亡组TC、TG、LDL-C含量显著升高，HDL-C含量显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2各组血清 NGAL、Lp-PLA2检测结果 与对照组相比，RA患者体内Lp-PLA2、NGAL含量显著升高(P<0.05)。与RA缓解期患者相比，RA活动期患者Lp-PLA2、NGAL含量显著升高(P<0.05)。与RA无AS患者相比，RA合并AS组Lp-PLA2、NGAL含量显著升高(P<0.05)。与AS非死亡组相比，AS死亡组Lp-PLA2、NGAL含量显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组血脂指标及血清NGAL、Lp-PLA2水平比较

与对照组相比：1)P<0.05；与RA无AS组相比：2)P<0.05；与AS非死亡组相比：3)P<0.05；与RA缓解期组比较：4)P<0.05；表2同

2.3RA患者颈动脉超声结果 与对照组相比，RA患者斑块面积、斑块厚度和IMT数值显著升高(P<0.05)。与RA缓解期组相比，RA活动期组斑块面积、斑块厚度和IMT数值显著升高(P<0.05)。与RA无AS组相比，RA合并AS患者斑块面积、斑块厚度和IMT数值显著升高(P<0.05)。与AS非死亡组相比，AS死亡组患者斑块面积、斑块厚度和IMT数值显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组颈动脉超声结果比较

2.4RA患者合并AS的相关性分析和多因素回归分析 RA患者体内TC、TG和LDL-C含量、NGAL、Lp-PLA2含量与患者的疾病程度(活动期、缓解期)、是否合并AS、疾病结局(生存、死亡)、斑块面积、斑块厚度和IMT数值呈明显正相关(P<0.05)。RA患者HDL-C含量与疾病程度(活动期、缓解期)、是否合并AS、疾病结局(生存、死亡)、斑块面积、斑块厚度和IMT数值呈明显负相关(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示，RA患者体内TC、TG和LDL-C含量、NGAL、Lp-PLA2含量与患者是否合并AS及生存结局密切相关，是其主要的独立危险因素(P<0.05)，HDL-C与患者是否合并AS及生存结局密切相关，是其主要保护因素(P<0.05)。表3，4。

表3 RA患者合并AS的相关性

表4 RA患者合并AS的Logistic回归分析

3 讨 论

RA作为由T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，效应性T淋巴细胞可通过体内受体与抗原递呈细胞、抗原肽的结合，诱导激活了炎症因子、细胞表面分子和组胺等大量释放，导致内皮细胞损伤和血管炎症的产生，同时增加血小板数量，促进机体内微血栓的形成〔9,10〕；同时，TG、TC、LDL-C及HDL-C含量和功能的改变，可导致脂代谢过程中脂蛋白酯酶活性和表达异常，也加速血管内脂质沉积和脂质代谢紊乱，最终引起AS发展〔11,12〕。本研究结果说明NGAL与多种炎症因子存在明显相关关系，参与机体的多种病理生理过程，有可能成为新的AS生物标记物。Lp-PLA2是新近发现的AS相关血管内皮损伤因子，人体血循环中的 Lp-PLA2能够特异性地水解内膜下氧化LDL中的氧化磷脂，生成促炎物质氧化型游离脂肪酸和溶血卵磷脂，这两者是强烈的促炎症介质，能够引起单核细胞趋化、内皮功能障碍，导致并加速AS的发展，其还可以激活蛋白水解酶破坏纤维斑块的完整性促进AS斑块的坏死和脱落〔13～15〕。RA患者体内的血脂代谢紊乱能破坏血管内皮正常功能，可促进 RA 患者AS的发生发展〔16〕。而与RA缓解期患者相比，RA活动期患者体内TC、TG、HDL-C和LDL-C含量不具有显著差异，提示 RA 活动期患者存在与炎症反应相关的脂质代谢紊乱，且可能与其心血管事件相关，与非活动期相比，活动期RA患者的心血管事件发生率可能更高。

IMTc增厚是颈AS后血管重塑的反映，所以IMTc增厚能预测早期AS，反映冠状动脉AS的程度，本研究结果说明NGAL、Lp-PLA2含量与患者血脂异常联合检测可以提高对RA合并AS的早期筛查、确诊、治疗及RA预后判断都具有十分重要的应用价值和临床意义，可早期辅助诊断RA是否合并AS，判断患者病情进展和临床转归。