美国基因编辑监管体系研究及启示

杨 渊，池 慧，高东平，张 冉

(中国医学科学院医学信息研究所，100020 北京)

人类对基因编辑技术的探索始于20世纪80年代人类基因组计划，随后出现了包括ZFN、TELEN等基因编辑技术。近年来，CRISPR-Cas9技术的出现将基因编辑研究带入新的里程碑，美国、中国等国的科学家已经在基因编辑技术的基础研究和治疗遗传性疾病方面取得了突破性进展。目前，我国在技术上已经达到与发达国家并跑的水平，但在监管方面还很滞后，技术的研究和应用处于一个相对无序的状态，居心叵测者可能会借由监管漏洞，开展违反道德规范和伦理准则的不法研究，非常不利于我国的技术发展和国际竞争。因此必须加快我国基因编辑的立法进程，制定科学、全面、长效、协作的监管机制。

1 美国基因编辑监管的顶层设计

1.1 监管机构的确立和发展

美国在世界新兴科技领域的技术强国地位不仅与其优化的创新机制有关，与其高水平的科技管理也密不可分。目前，美国已经建立起较完备的基因编辑监管体系，并能够及时根据技术进步和发展的需求、对技术了解的不断深入做出适应和调整。

1974年，美国联邦政府即指派NIH作为rDNA研究的监管机构并成立了重组DNA咨询委员会(Recombinant DNA Advisory Committee，RAC)[]，1975年召开阿西洛马会议[2]，1976年，美国联邦公报发布了首部重组DNA分子研究指南。美国食品和药品监督管理局(Food & Drug Adiministration，FDA)于1984年加入NIH共同管理，并在1991年发布了第一份体细胞治疗和基因治疗的指南。1997年起基因治疗的审批权全权交由FDA,并在2000年开始启动对基因治疗临床试验的监管规划。NIH负责对基因编辑相关的实验室基础研究进行审批，为FDA提供临床试验审批的参考意见，同时与FDA协同监管试验中的不良反应事件。2018年8月，NIH和FDA在美国联邦公报上提出的指南变更指出,将对现有基因治疗的监管体系进行去特殊化和简化，避免NIH和FDA在监管上的重叠，把对基因治疗的审核整合到现有的监管系统中，NIH的职能更集中在基础研究的实验室生物安全上[3]。

1.2 监管系统的应用

1999年一名接受基因疗法试验的受试者(Jesse Gel singer)死于大量的免疫反应，美国启动了更严格的审查标准并开始注重监管信息的公开和透明。NIH和FDA合作开发了基因修饰临床研究信息系统(GEMCRIS)[4]，研究人员要通过该系统及时报告严重不良事件(SAEs),公众可以访问并查询包括试验地点、进行试验的研究人员姓名以及正在研究的基因治疗产品名称等信息。此外还包括机构生物安全委员会登记管理系统(IBC-RMS)、美国临床试验登记备案信息系统[5]、以及FDA“哨兵计划”中建立的风险识别和分析系统等[6]，对基础研究、临床试验和基因治疗产品的安全性进行实时跟踪和监测。

1.3 监管法规的制定

1996年通过的《迪基-维克尔修正案》，明确政府基金禁止资助破坏和制造人类胚胎的研究。此外，还通过《公共卫生服务法案》(PHS Act)和《联邦食品、药物和化妆品法案》(FD&C Act)等法规，严格管控包括基因编辑在内的技术或产品的感染控制、疗效和安全性的问题。通过FDA发布的《人类受试者保护条例》和《健康保险携带和责任法案》保障受试者的隐私安全和知情同意[7-8]，对临床试验的伦理规范提出明确要求。

2 美国基因编辑监管的运行机制

2.1 实验室基础研究的监管

对人体组织和细胞开展的基因编辑基础研究完全在实验室中进行，不涉及对人体进行临床试验，监管主要集中在确保工作人员实验室环境的安全、细胞的获取途径、保障捐赠者的安全、隐私和获得公平的受益等方面。

在基础研究研究中可能涉及的人体细胞或组织，如果不能由此识别出个体信息，则不属于联邦法规中对人体受试者研究的界定，但如果使用的是包括早期人类胚胎、卵子、精子以及产生卵子和精子等生殖系细胞，则会触发伦理方面的监管规定。目前，基因编辑基础研究与其他人类细胞或组织的基础研究涉及的监管问题是相同的，因此监管可以在现有的模式下进行。对于一些局限性，特别是关于如何处理配子、胚胎和胎儿组织的使用问题，虽然一直存在争议，但目前关于使用胚胎开展研究的时间限制规定(研究用胚胎的存活时间)，被认为足以对基础研究进行监管。

基础研究的监管主要由机构生物安全委员会(Institutional Biosafety Committee，IBCs)负责[9]，确保研究符合NIH指南中对生物安全的监管规定，并评估研究对人类健康和环境的潜在风险，如研究人员是否完成了必须的生物安全培训，研究是否适当设置了的适当的风险防范措施等；如果研究触发了伦理监管，就还需要增加机构伦理审查委员会(Institutional Review Board，以下简称IRBs)的审查，确保捐赠者的知情同意和隐私保护。此外，一些非政府组织，如胚胎干细胞研究监督委员会(ESCROs)和胚胎研究监督委员会(EMROs)也会作为法外监督机构参与其中[10-1]。

2.2 人体临床试验的监管

基因编辑的研究已经开始从基础转化到临床，因此需要对其可能在人体中的潜在应用进行全面的评估以及考虑如何推进和管理这些科学发展。

目前，美国对涉及体细胞的基因编辑人体临床试验的监管在美国现有的关于基因转移研究和体细胞治疗的监管框架下进行，监管的重点是对病人受益和风险的权衡进行评估。对涉及生殖细胞基因编辑的人体临床试验，政府明确禁止开展相关试验并禁止FDA批准包括遗传修饰在内的人类胚胎基因编辑的研究申请。

基因编辑的人体临床试验研究的全部由FDA进行审批，除FDA外，还将由机构伦理审查委员会IRBs，重组DNA咨询委员会RACs和机构生物安全委员会IBCs负责监管。其中：(1)IRBs审核的重点是此项临床试验的风险和受益以及参与试验的受试者的招募方式，同时要确保受试者的自愿和知情同意。所有受FDA监管的人体临床试验首先要通过IRBs的审批，IRBs有权对提交审核的人类受试者招募计划、知情同意文件以及试验的研究方案做批准或拒绝处理。(2)重组DNA咨询委员会(Recombinant DNA Advisory Committee,以下简称RACs)的主要任务是起草和制定重组DNA研究的指南，对所有涵盖人类基因编辑技术和基因治疗方案的审查和讨论，在临床试验的审核过程中提供重要的咨询意见[2]。(3)IBCs的监管职责主要是从生物安全的角度，对试验研究可能对环境和公共健康造成的影响进行风险评估，并确保在RAC审查和IRBs批准之前没有受试者参与试验，试验能遵守数据监测和不良事件报告的规定[3]。

FDA对基因编辑临床试验的审批最后是通过研究人员向FDA提交试验性新药(Investigational New Drug，INDs)申请来完成[4]，INDs申请由FDA生物制品评估和研究中心的组织和先进治疗办公室(OTAT)负责。参考IRBs、RAC和IBCs的评审意见，以及提供的非临床试验体外安全数据与动物实验数据进行审核，以决定是否足够安全进入人体试验阶段。

2.3 基因治疗产品的监管

2018年7月，FDA提出对基因编辑产品的监管将采取分类监管的原则，将其分为“基于体细胞编辑的人类医学产品”“基因编辑植物衍生食品”和“动物衍生食品”3个类别进行监管。

基因治疗产品的监管由FDA下设的生物制品评估和研究中心(CBER)负责[5]。在产品上市前，首先要获得生物制品许可申请(BLA)的批准[6]，获得许可后，还需要进行产品的效能测试，确保每一批次的产品在效力、无菌性、纯度和一致性等方面达到要求后才能进入市场[7]；批准上市后，CBER还将对基因治疗产品的安全性和稳定性进行长期的跟踪和监测，并要求及时上报不良反应的信息，一旦发生严重问题，将进行召回产品或停产的处理[8]。为更好地确保基因治疗产品的安全性，CBER还建议生产商在提交BLA时，同时提交一份药物安全监测计划，作为在BLA审批环节中的重要考量。

3 美国基因编辑监管的实践经验

3.1 监管政策随技术发展动态调整

在基因编辑研究的萌芽和局限于基础研究的时期，监管政策关注的重点是实验室生物安全；随着体细胞基因编辑的研究开始向临床转化，监管开始强调伦理审查的重要性，要点包括受试者风险和受益的合理平衡、知情同意的规范以及对临床试验中不良反应的严密监测；近年来CRISPR-Cas9带来基因编辑技术的突破进展，FDA在2017年批准的3项基因疗法取得成功，FDA和NIH认为当前基因编辑技术已达到一定的水平且临床试验的风险可控，同时由于快速发展的基因编辑研究正催生出大量的临床试验，美国的监管政策正向着去特殊化和简化的方向改革，并通过FDA开通的加速审查的渠道等方式，着力推进基础研究成果向临床的转化。

3.2 监管流程和监管信息最大限度地保证了公开和透明

基因编辑，特别是对生殖细胞的基因编辑，涉及到伦理和社会的激烈争议。一方面，NIH和FDA通过在各监管环节运用信息管理系统并对公众开放，促进了信息的公开和透明。另一方面，要求监管流程中的各机构(包括IBC、RAC、IRB等)举行公开会议，允许公众参与，并在符合隐私和利益保护的前提下，公开其对研究方案进行审核的会议记录。

3.3 监管机构职责分工科学、边界明确，监管要求原则清晰、细节到位

监管体系中的各机构在整个监管流程中都有明确的要点，并通过在个别监管重点上的协同作用，构建了立体的监管体系。各监管机构始终遵照信息公开，监管透明，多方参与的思路开展工作，并以确保研究的安全性和保护受试者利益为首要原则；对处于不同研究阶段和采用不同细胞类型的研究划定了明确的监管标准和研究边界，相关概念定义清晰，监管细则具有针对性和可操作性。

3.4 监管机构协作顺畅，监管机制注重长效

基因编辑是新兴技术，可能会为患者带来不可预测的风险或产生延迟的不良反应。因此美国建立了对基因编辑的安全性进行长效监管的机制，通过多个机构的链条监管和相互协作，实现对不良反应事件的全程跟踪。例如，FDA不仅会对上市的基因治疗产品保持监测以发现安全隐患，还会对产品的标记用途开展再评价研究，以重新审视该疗法的安全性和有效性。

3.5 公众的深度参与和监管机构成员的多元化

根据《联邦咨询委员会法》(FACA)的要求，监管机构的成员除了来自技术领域的科学家，还必须包括来自临床、伦理、生物安全等领域的专家和非研究所属机构的成员，此外，公众也参与到了监管政策的制定和各监管环节的评审会议中，既促进了公众对基因编辑领域的信任和信心，也保证了政策制定的合理性和公平性。

4 我国基因编辑监管存在的问题

我国在基因编辑监管方面的问题主要表现在：一、现有的监管政策分散，缺乏统一的基因编辑监管制度；二、监管规范层次低，对人类生殖细胞基因编辑的法律法规仍是空白，缺乏监管效力，没有对违规行为提出具体的处罚办法；三、现有监管政策中的概念定义模糊，边界界定不明晰；四、监管职责不明确，没有专门的机构负责批准和许可基因编辑的相关研究，审批过程缺乏充分的科学论证；五、缺乏对研究信息及时跟踪、信息公开的透明度不高，管理信息系统的建设和利用落后，公众没有参与到监管政策的制定和监管过程。

5 完善我国基因编辑监管的建议

5.1 监管政策的制定要遵循科技发展的规律

一是可以参考美国FDA分类管理的办法，在遵循法律总体原则和尊重国际共识的前提下，基于风险判断，对基因编辑的不同类别制定不同的监管办法，明确概念和边界、理清监管细则；二是政策的制定要有技术专家、伦理专家、生物安全专家和公众的共同参与，采纳多方意见，提高政策制定的合理性；三是政策要根据技术进步和发展的需求进行适时调整，既要对技术有效监管，又要避免对创新的禁锢。

5.2 通过立法加强监管效力，通过协同提升监管效能

我国已经出台的涉及基因编辑的管理制度，但没有上升到法律层面，缺乏直接的约束性和强制惩戒性，监管效力不够，应加快对人类基因编辑监管的立法规制，划定法律红线、加大违法行的处罚力度；对不同研发阶段和研究类型，建立要点各有侧重，形成监管合力和完整链条的协同工作机制，提升监管效能。

5.3 加强风险预警和基础研究，建立风险管理体系

基因编辑技术可能带来长远和不可预期的风险问题，并且风险可能随着技术的动态革新而发生变化，因此，需要对人类胚胎基因编辑可能出现的风险作出预估和分析，建立风险应对体系，并采取有效措施予以应对。

一是监管部门在基因编辑研究的全过程要进行风险监控，并通过组织技术专家进行分析和研判，对潜在的风险提前预警；二是加强基因编辑的基础研究，提高技术水平才能尽可能减少临床应用中的不良反应事件；三是参考美国国防部高级研究计划局(DARPA)的“安全基因”项目，开发可用于抵御生物安全的工具，加强对基因编辑及其衍生技术的控制，获取风险抑制的方法和手段。

5.4 增加公众参与，促进监管的透明度和保障公平性

公众参与是对新技术进行监管的重要部分。无论是对体细胞还是生殖细胞的基因编辑，公众的广泛参与以及对社会受益和风险的不断评估，是批准开展临床试验的关键条件。公众应当参与到整个监管流程中，包括监管政策的制定和各监管环节的审核，并将监管信息向公众公开。通过推进科学与公众的对话，促进监管的透明度和保障公平性，建立公众对基因编辑技术的信任和信心。