多囊卵巢综合征发病机制和胰岛素抵抗相关问题的研究进展

卜琦 综述 陈莲萍 审校

天津市滨海新区大港医院，天津 300270

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一组具有多因性、临床表现高度异质性的综合征，是育龄期妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一[1]，在我国汉族19～45岁育龄妇女中的发病率为5.61%。在二十年前美国国家卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)举行的一次会议上，提出排除其他疾病，如肾上腺皮质增生、肿瘤，并且具有雄激素过多和慢性无排卵就可以诊断为PCOS。研究证明PCOS 是可以对妇女一生产生持续影响的遗传性疾病[2]。PCOS患者常常表现为高胰岛素及高雄激素血症，这是重要的生化特征[3]。临床上表现为闭经或者稀发月经、体型肥胖、多毛、面部痤疮，甚至不孕，同时伴有卵巢多囊改变等。PCOS 有可能引起大量的代谢后遗症，胰岛素敏感性或胰岛素抵抗性降低而导致糖耐量异常和2型糖尿病(T2DM)和心血管病的风险增加[4]，但是，尚不清楚胰岛素抵抗或胰岛素抵抗引起月经过少和高雄激素血症的机制。基于胰岛素抵抗可能是该PCOS的核心，该文对PCOS患者的发病机制和胰岛素抵抗相关问题的研究进展进行综述。

1 PCOS病因

1.1 胰岛素抵抗 近年来许多研究发现大部分PCOS患者存在胰岛素抵抗，在PCOS人群中的患病率较高，为50%～90%[5]。胰岛素抵抗在PCOS 的发病机理中起着内在的作用。PCOS患者常常伴有胰岛素抵抗及其他一些代谢紊乱[6]，目前大多的研究认为高胰岛素血症与胰岛素抵抗是PCOS 患者的病理生理基础，其中胰岛素抵抗为病理生理核心[7]，在不同层次参与PCOS的发病。

1.2 PCOS 与遗传的关系 PCOS 是一种异质性疾病，在家庭中患有PCOS 女性的姐妹与PCOS 相关的生殖(高雄激素血症)和代谢(胰岛素抵抗和血脂异常)异常的患病率增加[8-9]。有国外学者提出假设，婴儿时期暴露在高雄激素水平的环境中，会导致成年后某些基因的突变，进而增加了PCOS 发生的可能。HOMBURG 等[10]研究纳入9 例PCOS 孕 妇和12 例非PCOS 孕妇，检测新生儿皮脂分泌物来评估宫内雄激素的累积水平，发现6 例PCOS 孕妇的新生儿雄激素水平过高，而非PCOS 孕妇的新生儿仅有1 例高雄激素血症。近几年使用全基因组关联研究(GWAS)对此类疾病进行研究，同一中国组织发表了两篇关于PCOS 的主要GWAS 报告，共调查了8 个基因组[11-12]，这些研究中确定的候选基因与胰岛素信号传导、性激素功能(包括黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素和促卵泡激素受体)、T2DM、钙信号传导和细胞内吞作用有关。在欧洲血统的高加索人群中也发现了其中一些相关基因，包括THADA 基因(也与T2DM 相关)和DENND1A基因(参与了细胞内运输)[13-14]，尽管在高加索人群中仍在进行进一步的GWAS，但目前尚无用于筛查或诊断PCOS 的基因测试，也没有任何有助于选择治疗策略的研究。

2 胰岛素抵抗和PCOS

胰岛素抵抗与PCOS 的排卵功能障碍有关，是通过破坏下丘脑-垂体-卵巢轴而发病的。CAPUANI等[15]研究纳入的189例PCOS患者中有87例诊断为胰岛素抵抗，患病率为46.3%。胰岛素抵抗是指各种原因引起胰岛素促葡萄糖摄取和利用的能力降低，体内胰岛素代偿性的产生过多，进而使机体出现高胰岛素血症[16]。体外研究表明，胰岛素刺激卵巢甾体激素生成。代偿性高胰岛素血症通过诱导类固醇生成酶来增强促黄体生成素(LH)刺激雄激素分泌，导致排卵功能障碍。并且促性腺激素释放激素(GnRH)刺激的LH脉冲的幅度和频率增加，导致卵巢功能障碍。高胰岛素血症可能也会通过增强抗苗勒氏激素(AMH)促进中期窦状卵泡生长停滞。

2.1 测量胰岛素抵抗的方法 目前尚不清楚那种方法或标志物用于胰岛素抵抗的临床评估是最准确的。目前测量胰岛素敏感性的金标准是高胰岛素-正常血糖钳和稳态血浆葡萄糖(SSPG)或胰岛素抑制试验。使用钳夹法的研究报道肥胖和肥胖的PCOS妇女均具有一定程度的胰岛素抵抗。

2.2 胰岛素抵抗和代谢综合征(MetS)的关系 胰岛素抵抗普遍存在于肥胖者和患有PCOS 的女性中，是其重要的代谢特征[17]。但是不能肯定评估胰岛素抵抗会提示个体患糖尿病或MetS 等方面的风险。通过鹿特丹标准评估有规律周期的PCOS妇女在代谢方面的异常较少[18]。尽管胰岛素抵抗的替代指标，如空腹血糖与胰岛素之比和胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-IR)，在某些研究中显示出高敏感性和特异性。JENSTERLE 等[19]研究了167 例PCOS 和110 名年龄、BMI 值匹配的健康人群，发现和健康人群比，PCOS 患者的平均HOMA-IR 较高，差异有统计学意义。HOMA-IR、定量胰岛素敏感性检查指数和空腹胰岛素之间存在很强的相关性，但与SSPG直接检测的胰岛素敏感性之间的相关性较弱。研究表明患有PCOS的肥胖女性罹患MetS 的风险增加，包括糖耐量受损(IGT 31%～35%)和T2DM (7.5%～10%)。120 min 葡萄糖和胰岛素水平的2 h口服葡萄糖耐量测试(OGTT)决定了葡萄糖耐量和高胰岛素血症的程度。MetS患者是PCOS 患者的一个重要临床亚群。并非所有PCOS 表型都有相似的代谢风险，但是同时具有高雄激素血症和月经过少的PCOS患者是最危险的人群。

2.3 胰岛素抵抗对PCOS 高雄激素血症的作用 胰岛素可以直接起到刺激卵巢雄激素分泌和/或增加LH 刺激的雄激素分泌的作用，也可以间接起到GnRH刺激的LH脉冲振幅的作用。PCOS中的胰岛素抵抗很可能是由胰岛素受体缺陷引起的，丝氨酸磷酸化假说表明单个激酶的丝氨酸会同时磷酸化胰岛素受体(引起胰岛素抵抗)和P450c17 (引起高雄激素血症)。SHI 等[20]的荟萃分析也显示INSR 基因与PCOS发病有关，但相关性具有种族差异。SSPG 研究有或没有PCOS的肥胖女性中胰岛素敏感性对雄激素产生的影响，发现PCOS 和胰岛素抵抗均独立地导致每组中总睾丸激素(T)浓度增加。患有PCOS 的女性卵巢对胰岛素增加T 生成的能力高度敏感，随着胰岛素抵抗的增加，即使是非PCOS的胰岛素抵抗女性，与胰岛素敏感的个体相比，T 浓度也会增加，并且通过增强LH刺激的雄激素分泌，胰岛素的作用也会增加。

2.4 胰岛素抵抗影响PCOS 生殖功能 大量证据表明高胰岛素血症直接导致PCOS 的生殖功能障碍。胰岛素抵抗也与PCOS 的排卵功能障碍有关，通过破坏下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的功能。高胰岛素血症还会增加GnRH刺激的LH脉冲的幅度和频率，导致LH 产生增加，进而导致排卵功能障碍和闭经。此外，高胰岛素血症可通过增强抗苗勒氏管激素(AMH)的产生而导致中期窦状卵泡生长停滞[21]。

2.5 改变生活方式对PCOS 的治疗作用 由于中枢型肥胖(腰围与臀围比率增加)是胰岛素抵抗、MetS和心血管(CV)风险的替代指标，国内外许多声明及共识均建议对所有PCOS患者进行常规代谢综合征和心血管危险因素的筛查[22]，因此减肥是PCOS的主要治疗方法。减肥还可以改善卵巢功能，支持胰岛素抵抗抑制HPO轴的作用。将体质量从最初减少仅5%即可恢复规律的月经并改善对促排卵和生育药物的反应。

2.6 胰岛素敏感性药物在PCOS治疗中的作用 胰岛素抵抗与PCOS 的病理生理相关，因此在其治疗中使用了胰岛素敏感性药物。对肥胖和肥胖的PCOS妇女中使用二甲双胍治疗的研究表明，空腹胰岛素和雄激素水平显著降低，并且月经周期得以恢复。此外，二甲双胍可通过降低循环胰岛素的浓度间接诱导排卵，从而导致GnRH和促性腺激素的脉动产生正常化。二甲双胍也被证明可以改善高雄激素血症，即使在非肥胖的PCOS 妇女中，也表现出正常的胰岛素代谢敏感性。目前尚不清楚是否因为纠正异常胰岛素作用本身还是降低血浆胰岛素水平导致了这些胰岛素增敏剂的有益作用。胰岛素增敏噻唑烷二酮类药物也已显示可有效治疗肥胖和肥胖的PCOS。对吡格列酮在该领域文献的系统评价表明，该药物可有效治疗PCOS患者的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。但是，此类药物可能会引起严重的副作用，因此不建议在PCOS中使用。

因为肥胖有助于PCOS患者胰岛素抵抗的产生[23]，所以饮食和生活方式的改变是超重/肥胖PCOS妇女的主要治疗方式。二甲双胍作为一种胰岛素敏感性药物，它没有显著的安全问题，并且已经显示出改善减轻体重的功效。患有MetS的PCOS，特别是糖尿病前期和妊娠期糖尿病，是二甲双胍治疗的明确指征，因为如前所述，二甲双胍可以阻止IGT 转化为T2DM[24]。在生殖功能障碍中使用二甲双胍可以改善调节月经以及排卵和妊娠率。LEGRO等[25]将216例超重的PCOS不孕妇女分为3 组，分别进行4 个月的口服避孕药治疗、改变生活方式减轻体质量及联合治疗，结果显示在药物治疗之前进行减重，可以明显改善患者的排卵率及活产率。BORDEWIJK 等[26]筛查并分析了5 项单独使用促排卵药物与二甲双胍联合促排卵药物的随机对照研究，发现联合用药组排卵率及活产率高于单独用药组。二甲双胍可降低PCOS 患者的雄激素，但尚无任何重要的临床研究表明其可有效治疗雄激素过多症(即多毛症，痤疮或脱发)。

有证据表明，胰岛素抵抗可通过多种机制直接影响PCOS 中雄激素的产生和排卵功能，包括胰岛素对卵巢上皮细胞和肾上腺组织的直接影响以及GnRH信号的破坏。由于替代指标不能准确定义胰岛素抵抗，因此应测试所有PCOS妇女的MetS组成，包括糖耐量低下、血脂异常、高血压、BMI/腰围和非酒精性脂肪肝。胰岛素抵抗的主要疗法是生活方式管理，包括减轻体质量和运动。由于噻唑烷二酮类药物的潜在风险，仅限于使用的胰岛素敏感性药物二甲双胍在PCOS 患者中具有多种益处，包括改善体质量管理和葡萄糖耐量，减少雄激素产生以及改善月经周期和生育能力。使用激素避孕会加剧胰岛素抵抗，在患有MetS的PCOS妇女中应谨慎使用。最后，周期性孕激素治疗可以达到调节月经的目的。

综上所述，通过研究明确胰岛素抵抗发生的机制、探索胰岛素抵抗评估的准确指标，对PCOS患者胰岛素抵抗的评估和治疗有着非常重要的临床意义。临床工作中注重避免和改善PCOS胰岛素抵抗患者并发症的发生，可为PCOS的胰岛素抵抗、肥胖等代谢性综合征相关的疾病治疗提供更多可能的发展方向。