弱视的神经影像学技术检查研究进展

孙燕，严兴科，侯静梅，吴保华，刘安国，郑雯

弱视是指眼部无器质性病变，以功能性因素为主所引起的远视力≤0.8 且不能矫正者[1-2]。目前反映弱视主观视功能的检查手段有视力、矫正视力、对比敏感度、三级视功能等。然而众多研究表明，弱视中枢病变存在于大脑皮质[3-5]，功能性异常引发的脑皮质形态学改变影响着弱视的发病，也影响着弱视病变的诊疗及愈后。

当前认为，弱视发病从视网膜神经节细胞至中枢视皮质均可发生不同程度的功能及形态学异常，最终影响视觉信号处理[6]。临床视功能检查可初步判断患者弱视的类型及程度、治疗及恢复状况，但影像学技术的发展使人们对弱视的中枢性研究的评价更直观、更深入、更便捷，从而带动了弱视病因及病机的研究。目前，针对弱视发病采用的影像学检查手段包括超声（ultrasonic，US）、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）、功能近红外光谱成像（functional near-infrared spectroscopy，fNIRs）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术等。本文对近年来弱视的神经影像学检查技术和应用情况进行概述。

1 眼科临床影像学检查

1.1 US 检查

US 是指弱超声波照射眼部组织界面时发生反射及折射，将组织的反射波进行图像化处理的技术。该技术主要从示波屏上的波幅、数目以及波的先后次序等来判断有无病变。A型超声是根据超声波穿过眼组织不同界面的时间幅度显示的一维图象。B 型超声利用组织界面发生反射，部分声波返回形成回声，回声经换能器形成光点显示在监视器上，多个光点可构成一幅眼球和眼眶的二维断层图像，从而显示出眼部病理改变[7]。目前，对弱视眼行眼部超声检查可获得眼轴长数值，被证实与弱视眼屈光度具有相关性。临床上，陈茜等[8]对各类型弱视眼行视网膜及黄斑部厚度的测量，发现其与屈光不正性、屈光参差、高度近视及斜视性弱视发病机制、病变程度、弱视分类、弱视发病与年龄、眼轴之间有相关性。卡斯等[9]发现，使用AB 型超声检查弱视眼在屈光度数、晶状体调节力、玻璃体深度和总轴长等方面与健眼相比较，差异有统计学意义，可对各屈光成分轴长与弱视屈光度变化、弱视类型与程度的相关性进行探讨，并思考与病变机制的关系。换言之，AB 超行弱视眼轴长的测量对研究弱视发病机制及病变程度具有重要意义，同时各部分轴长的变化与屈光度变化间也存在尚未完全探知的相关性。AB 超检查的测量误差可通过培训专人负责操作仪器等方式来减少。

1.2 OCT 检查

OCT 是一种非接触性的、在活体上对视网膜细微结构进行横断面扫描的方法，利用低相干光对生物组织进行断层扫描，并以图形或数字形式显示，提供量化诊断指标，对患者无损伤且分辨率高于B 超、CT 和MRI[10-12]。

目前运用OCT、频域OCT 对视网膜进行扫描，发现不同类型弱视组视网膜、黄斑区不同区域厚度及体积有所不同。张艳芳等[13]对弱视及正常儿童进行的视网膜厚度与容积比进行测量发现，远视性弱视组A4、A6、A7、A8 区网膜厚度厚于近视组。大量研究显示，弱视程度、类型及发病原因不同，其患者视网膜各区厚度有所不同。近年来有关青少年屈光不正的研究中，李应翠[14]、孔乐等[15]行OCT 检查黄斑中心凹视网膜厚度及容积均较正常对照组大，尤以内环鼻侧和上方视网膜显著,且常与弱视程度相关，与等效球镜呈显著正相关，与眼轴长度及眼压呈负相关，为弱视解剖学及发病机制积累了数据。因此表明，OCT 检查局限于视网膜黄斑厚度体积的测量，但测量结果相对精确，对其检测结果联系中枢机制理论研究，可进一步判断视网膜解剖结构功能的改变与中枢神经大脑皮质功能改变的相关性，便于探讨弱视发病机制、病变类型、程度及临床疗效，通过弱视检查手段判断治疗效果，指明治疗方向。

2 fNIRs 技术

fNIRs 技术是利用在700～900 nm 范围内近红外波段光对人体不同组织具有良好通透性，对血红蛋白（hemoglobin，Hb）、含氧血红蛋白（oxyhemoglobin，Hb02）的光吸收系数存在差异的特性，研究生物组织结构性质的一种光谱分析技术。因其具有实时、方便、成本低廉等优点为临床提供了一种新的可床边实施应用的分析检查手段。目前fNIRs 已被用于研究诸如弱视等伴有运动处理缺陷的疾病的血液动力学变化[16]。Iwata 等[17]对于弱视患者的fNIRs 检查研究发现，两眼睁开的受试者HbO2变化明显高于一只眼睛闭着的受试者，从脑功能激活的角度来看，在不遮挡健康眼睛的情况下进行弱视治疗可能效果最好。本项目团队根据前期研究成果推测，针刺进行弱视治疗能明显改善HbO2、Hb 和总血红蛋白（total hemoglobin,tot-Hb）的浓度，显著调节视皮层异常神经元功能，可通过fNIRs 配合实验研究探讨弱视脑机制改变[18]。

因fNIRs 能够记录来自视觉皮层的移动刺激的血流动力学反应，在弱视研究中可针对不同的治疗手段治疗前后对其视皮层血流变化的部位及范围进行观察，有利于明确弱视发生机制及判断弱视发生及治疗的即时脑功能反应，与MRI 联合应用能够弥补其精确度较差，定位欠准确的情况。

3 MRI 技术

MRI 技术是利用原子核在磁场中的信号重建而成像，具有较高的软组织分辨率、可任意断面成像、无电离辐射，是一种安全无创的生物自旋成像技术。MRI 在眼科临床诊疗中对眼外肌、眼眶及视神经病变甚至软组织、骨性组织及血管也有极好的显示[19]，增强后更具优势，在一定程度上已代替CT检查[20]。因可使视皮质区或周围脑组织显影故可协助弱视病变定位。Lebedeva IS 等[21]对单眼弱视儿童行MRI 脑灰质参数分析见，弱视眼视力与其脑皮质厚度具有正相关性，大脑半球间厚度差异未见。而Allen 等[22]通过MRI 技术发现弱视眼大脑激活范围明显减少。这些发现支持弱视儿童视皮质结构异常的假设。

3.1 功能磁共振成像

功能性磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）其实质就是在磁共振成像的基础上获取大脑活动的功能图像，以获取被试者对所给语言、图形、声音等刺激进行加工时产生的fMRI 信号并加以分析，以确定这些刺激与对应脑区的关系，从而分析其脑机制。fMRI 技术中的脑血流测定包含有注射造影剂、弥散加权、灌注和血氧水平依赖成像等方法。Nguyen 等[23]使用fMRI 发现弱视眼视皮层激活度低，治疗后多处皮质如次级视觉皮层、楔叶、舌回、额顶部等激活强度增加至与正常相等或更强。证实早期而有效的弱视治疗可以诱导皮质可塑性，从而提高视力。刘虎等[24]也用fMRI 比较了斜视性弱视组和正常组双眼像素指数发现，斜视性弱视的发病机制可能与皮层细胞减少以及弱视眼对高空间频率视信息存在的采样、编码异常有关。

由此可见，fMRI 对于弱视未行治疗及治疗前后中枢部位的组织变化及功能异常的强弱的研究，可对弱视的发病的中枢机制和视皮层神经元形态结构功能的可塑性研究有很大帮助[14]。但fMRI 在弱视研究中存在的问题有，当一定的刺激诱导如视力表等使患者产生信号，若患者依从性不佳，结论的准确性则被质疑；对弱视患者视觉皮质中枢精确定位及形态学支持尚存在困难。

3.2 血氧依赖性的功能核磁共振成像

血氧依赖性的功能核磁共振 （blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是目前最常用的fMRI 技术，它的主要原理是血液中包含逆磁物质氧合血红蛋白和顺磁物质去氧血红蛋白，当给予刺激时，需要消耗体内的氧合葡萄糖，刺激开始时一段时间内血氧水平下降，随着神经元的兴奋，带来更多的血氧，去氧血红蛋白相对减少，这样两种不同磁化物质的增减状态不同，表现的不同信号反映了相关脑区的激活状态。因可以探测到已激活的大脑皮层位置及其范围，对于研究弱视发病机制及后续治疗效果评价有很大优势。Zeng 等[25]在BOLD-fMRI 检查过程中，发现弱视患者的Brodmann 区域（BA）17 及其他外泌体区域与正常视力组相比，活动区域减少，激活水平降低。Gupta等[26]研究发现利用遮盖疗法治疗斜视性弱视，治疗后较治疗前大脑枕叶、颞叶及顶叶视皮层激活范围明显扩大，证实了人类弱视可能导致枕叶皮质功能障碍，降低初级视区活动。李阳等[27]运用BOLD-fMRI 阶段性评价屈光参差性弱视儿童在规范弱视训练后视皮质。各阶段功能区激活主要集中在左枕叶（Brodmann18 区)、枕中回(Brodmann19 区)、边缘叶(Brodmann19 区)、双侧顶上小叶 （Brodmann7 区)、右枕叶舌回（Brodmann17 区)，从中得出结论弱视者大脑皮质Brodmann区（18、19、7、11 区）活动减少，经规范化治疗后激活区较治疗前激活面积显著扩大。BOLD-fMRI 可将获得的功能图像定位于结构图像，通过分析软件获得精确的视觉皮层激活图，同时联合VEP、OCT 及PET，使对大脑皮层激活区域的分区及分析清晰可见，客观精确。BOLD-fMRI 对于弱视色觉及视觉运动觉功能降低的神经机制尚不明确[28]。

3.3 弥散张量成像

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)的基础上发展起来的一项无创直观的MRI 技术，它根据组织内水分子各向异性的弥散运动所致的信号差异来判断组织及神经纤维轴索及髓鞘的病理改变。是目前唯一能在活体显示白质纤维束的走行，反映白质纤维束的病理状态及其邻近病变的解剖关系等信息的非侵入性手段，满足了弱视发病机制中枢研究的要求。近年有学者利用DTI 技术证明视放射微观结构与视觉系统的发育成熟有关[29]。Xie 等[30]在用DTI 对弱视儿童进行视辐射的扫描和纤维跟踪技术重建后对其同项异性进行分析并得出结论，弱视组视辐射的前部容积数低，这间接反映出弱视患者视皮质的功能不足。郭明霞等[31]利用DTI 对屈光不正性弱视患者检测胼胝体和视辐射各项异性分数（fractional anisotropy，FA）值，结果发现，屈光不正性弱视患者背侧视皮质区域激活范围与强度以及视辐射FA 值显著降低，表明弱视视皮层功能损害的主要机制可能是胼胝体后部和视辐射发育不良，视皮层神经元活动减少或神经元同步化活动减少，由此可见，DTI 检查尤其联合运用BOLD-fMRI 检查对视刺激下视皮质的活动部位以及视路脑白质的激活范围、强度变化均有参数显示。可将功能变化和结构异常相互联系，从而进一步了解弱视的发病机制，方便并从中寻找有效的治疗方法。

4 视觉诱发电位

视觉诱发电位（vision evoked potential，VEP）指将视觉刺激给予神经系统，在相应部位记录到的电位变化，当视觉系统某一水平发生病变或功能障碍时，诱发电位的相应部分出现潜伏期、波幅及波形改变。对于视神经病变DTI 可发现VEP 异常的患侧视路的FA 值较正常眼和对照组明显降低，平均扩散率(Mean diffusion rate，MD)值明显升高，证实了视路脑白质存在脱髓鞘和轴突损伤，并且发现DTI 参数值与VEP P100 波潜伏期之间具有显著相关性；证实了VEP 的异常在全视路中存在相应投射区[32]。这表明弱视患儿除了视皮层功能缺陷外，还存在着更为复杂的白质纤维束功能障碍，可DTI探查。本项目组曾行针刺治疗功能性弱视的临床观察及图形视觉诱发电位 （pattern visual evoked potential,P-VEP）研究，发现针刺治疗后弱视眼视力明显改善[33]。结合弱视VEP的改变观察DTI 的变化，对视神经外周段及中枢段病理改变的具体部位的一致性进行分析，进一步判断弱视的发病机制及病变过程，应用前景广泛。

5 小结与展望

弱视病因复杂，类型繁多，病程迁延，临床视功能检查分析可获得患儿外在的视觉指标，如何应用检查方法为弱视病因判断、分型治疗及疗效评估提供合理的理论支持，成为笔者研究的方向。现阶段弱视的临床检查方法难以直接评估其发病的中枢病理机制，而影像学技术能够直观无创的检测眼部及视觉中枢的病理改变，使弱视研究更直观、更深入、更便捷，带动弱视病因及病机的研究。也有研究者对弱视的研究，有从临床观察[34]和对治疗经验[35]进行总结。笔者通过对现有研究的总结梳理，目前研究中采用AB 超眼轴检查对眼内各成分深度如前房深度、晶体调节前后厚度、玻璃体深度等进行测量，结合OCT 检查的视网膜各区容积数据，与临床研究中患儿视力、屈光度、对比敏感度、三级视功能等变化情况的联系进行探讨。fNIRs 技术及BOLD-fMRI 技术的应用，推动了弱视脑功能机制研究，通过MRI 技术对弱视及眼部病变进行解剖像大脑定位，BOLD-MRI 可对各功能区域变化及功能连接变化程度进行反映及分析，而DTI 联合VEP 讨论对视神经通路传导及脑白质的相应结构表现建立联系及关系，非常有助于对疾病变化的机制进行判断。

弱视是由视觉剥夺引起的视皮层的生理学改变、双眼相互作用或斜视所发生的视觉中枢的功能性变化而引起，同时存在脑皮质的主动性抑制及外侧膝状体的组织学改变。虽然目前尚无法使分子生物学与临床视光学、神经眼科学很好地结合并应用于视中枢神经组织的本质研究。但随着临床检查手段的完善、多种检查手段的联合应用及分析，主观视功能检查联合VEP 以及神经影像学技术特别是多模态磁共振成像技术的融合应用，将为弱视视觉信号传导到大脑皮层的功能及代谢变化，为其临床表现及弱视脑功能的作用机制，提供有力的疗效评价手段。