慢性肾脏病肾性贫血的治疗策略

马红珍

肾性贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）常见的、伴随CKD进展呈进行性加重的并发症。随着CKD发病率的持续增长以及临床研究的深入，肾性贫血已经成为CKD患者管理的重要环节。基于世界卫生组织及改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2012年指南对贫血的定义[1-2]，美国国家健康和营养调查（2007—2010年）的数据显示，贫血在CKD患者中的发病率为14%，为普通人群的2倍；随着CKD的进展，贫血发生率由8.4%增长至53.4%[3]。我国的多中心横断面研究显示，非透析CKD患者肾性贫血发生率为51.5%[4]；透析CKD患者的贫血发生率更高，2012年的调查显示，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者贫血发生率达53.5%，血液透析（hemodialysis，HD）患者贫血发生率高达61.2%[5]。

作为非传统的心血管疾病危险因子[6]，贫血与患者硬终点生存显著相关，可引起心脏结构和功能异常、脑卒中的发生、住院率及死亡风险升高等。治疗贫血不仅能降低心脑血管疾病的发生风险，还可改善患者生存质量、延缓肾功能进展等。

1 肾性贫血的诊断和原因

肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成的促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）减少和铁的相对或者绝对不足，以及尿毒症毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血。诊断标准为居住于海平面水平地区的成年人，男性血红蛋白＜130g/L，非妊娠女性血红蛋白＜120g/L，妊娠女性＜110g/L。肾性贫血多呈正色素、正细胞、低增生性，贫血程度与血EPO水平不成正比[7]。既往研究认为，除了EPO不足，肾性贫血的机制可能与血液循环中存在尿毒素诱导产生的EPO抑制剂、红细胞寿命缩短、营养不良伴发造血原料缺乏、慢性失血、微炎症状态、甲状旁腺功能亢进、溶血及潜在的血液系统疾病等因素相关[8]。近年来，“氧感知通路”及抑制调控蛋白泛素化降解途径的发现，促进了对低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）反馈回路参与肾性贫血调控关键环节的认识[9]。绝对铁缺乏及功能性铁缺乏在CKD患者中普遍存在，越来越多的研究表明，铁稳态的失衡可能是肾性贫血的主要原因[7，10]。铁调素作为维持机体铁稳态的关键激素[11]，过度表达会影响循环铁及贮存铁，包括饮食铁吸收减少、网状内皮系统铁阻滞、影响微炎症状态及感染等。而肾脏清除下降、铁剂应用、内源性EPO减少、炎症状态等因素可能是导致CKD患者铁调素水平升高的重要原因。

2 肾性贫血的治疗靶目标

肾性贫血治疗方案应考虑患者年龄、透析方式及透析方案、红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗时间长短以及合并疾病等情况，靶目标值可适当地进行个体化调整（常为110～120g/L）。2012年KDIGO贫血指南建议：应用ESAs治疗的CKD患者，血红蛋白靶目标上限为115g/L（2C）；对于CKD透析患者应避免血红蛋白低于90g/L（2B）；对于所有成人患者，不建议使用ESAs将血红蛋白升高至＞130g/L（1A）[2]。我国2018年修订的《肾性贫血诊断与治疗专家共识》[12]对肾性贫血的治疗靶目标与此指南基本一致。有研究结果显示，应用ESAs使血红蛋白达标130g/L组和血红蛋白低于90g/L起开始ESAs补救组在心血管事件或死亡、死亡或进入终末期肾脏病等主要终点的生存比较上无显著统计学差异，然而高血红蛋白组在脑卒中及动静脉血栓栓塞等事件上的相对风险显著增高[13]。由此可见，设立CKD患者贫血治疗的靶目标是相对复杂的，最终剂量和目标血红蛋白浓度应根据患者的症状和合并症而定。

3 肾性贫血的治疗

3.1 铁剂的应用 纠正缺铁可改善患者肾性贫血症状，提高对ESAs反应的敏感性，减少ESAs的剂量。随着对贫血管理的重视以及临床研究的深入，铁剂治疗的靶目标也发生了较大变化[14]。我国2018年的专家共识指出，对于非透析的CKD及PD患者，应常规评估铁状态至少3个月1次，HD患者至少1个月1次，在贫血治疗方案的起始、维持及停止时，应增加监测频率。对于贫血的CKD患者，出现转铁蛋白饱和度（TSAT）≤20%或（和）铁蛋白≤10-4g/L（HD 患者，≤2×10-4g/L）应开始补铁治疗，推荐非透析患者可开始口服补铁，透析患者直接静脉补铁。铁剂治疗的目标值范围为，20%＜TSAT＜50%，10-4g/L＜血清铁蛋白＜5×10-4g/L（HD患者，2×10-4g/L＜血清铁蛋白＜5×10-4g/L）。接受静脉铁剂治疗的患者铁蛋白原则上不应超过8×10-4g/L。2019年一项研究结果显示，与铁蛋白＜2×10-4g/L或TSAT＜20%时开始治疗的低剂量组相比，目标铁蛋白上限7×10-4g/L或TSAT上限40%的高剂量组在主要终点事件包括非致死性心肌梗死、脑卒中、心功能衰竭住院或死亡等生存比较无统计学差异；在再发事件如再发心血管事件以及再住院等时序事件比较上，高剂量组优于低剂量组（RR=0.78，95%CI：0.66～0.92），高剂量静脉补铁与低剂量相比非劣效，可为患者争取更少的ESAs剂量[15]。

3.2 ESAs的应用 ESAs的应用在改善患者贫血症状、避免输血等方面具有重要意义，也为患者移植准备提供了保障。随着临床应用的普及和循证医学证据的积累，临床对ESAs的认识不断更新。2012年KDIGO指南建议在开始ESAs治疗前应纠正一切可纠正因素，包括缺铁及炎症状态等，非透析的CKD贫血患者在血红蛋白＜100g/L时开始ESAs治疗要权衡利弊（2C）；CKD透析贫血患者应在血红蛋白90～100g/L时开始ESAs治疗（2B）。2016年KDIGO会议报告再次强调要重视ESAs潜在的心脑血管事件、血栓栓塞及肿瘤风险。我国2018年专家共识推荐根据患者的血红蛋白水平、体重、临床情况、ESAs类型以及给药途径决定ESAs初始用药剂量。对于CKD透析和非透析患者，重组人红细胞生成素的初始剂量一般为100～150U/（kg·周），分2～3次注射，或10 000U，每周1次，皮下或静脉注射（非血液透析患者一般皮下给药），初始治疗应避免第1个月内血红蛋白增幅超过20g/L，如增速过快，则ESAs减量25%～50%，注意监测患者血压及机体铁状态。一项基于ESAs治疗的随机对照临床实验网状Meta分析结果显示，临床应用ESAs在预防和避免CKD患者输血的获益是确切的，但ESAs治疗在患者生存，心血管事件终点包括卒中、心肌梗死或者心血管死亡等方面的获益是不明确的[16]。总体上看，基于现有的临床研究结果，基线血红蛋白＜100g/L时，启动ESAs治疗的获益是明确的，血红蛋白在100～130g/L时的临床获益与风险仍缺乏证据，超过130g/L时，风险将大于获益。

3.3 输血治疗 近年的指南及共识在肾性贫血输血治疗的原则上基本达成一致：对于慢性贫血的CKD患者，尤其是适合移植的患者，应尽可能避免输注红细胞，以降低输血反应及移植物排异的风险。允许红细胞输注的指征包括：ESAs治疗无效（如伴发血红蛋白病、骨髓衰竭、ESAs抵抗）；ESAs治疗的风险超过其获益（如增加恶性肿瘤复发或进展风险、既往脑卒中病史）；临床情况需要快速纠正贫血。美国红十字会等机构对肾性贫血患者输血治疗的血红蛋白阈值达成一致[17]，即血红蛋白≤70g/L。我国的专家共识更倾向于根据患者年龄、临床状态及贫血原因等因素进行界定。目前尚缺乏CKD患者输血治疗相关的终点研究，输血治疗需谨慎考虑，如必须输血应紧密监测如溶血、发热、过敏、急性肺损伤、移植物抗宿主病等输血反应。

4 治疗肾性贫血的新药物

铁剂与ESAs构成了肾性贫血治疗的两大基石，但目前仍存在诸多争议问题[8，10，14]，如铁蛋白水平并不能准确反映机体铁状态，铁剂治疗导致铁调素水平升高、抑制铁利用，并可能引起胃肠道反应、过敏反应，加重感染风险，过氧化应激损伤以及铁超载风险等问题；炎症及铁稳态失衡导致CKD患者对ESAs治疗的反应性下降，ESAs治疗可能存在脱靶效应，增加血栓和栓塞、高血压和心血管事件风险，促进肿瘤进展或复发等问题等。

全球首个口服类药物HIF脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他已完成我国的Ⅲ期临床试验，并于2018年底在我国优先获批。罗沙司他通过抑制HIF的泛素化降解，具有促进内源性EPO生成、改善铁吸收、降低铁调素等作用。我国的多中心、开放标签RCT研究显示，与安慰剂相比，罗沙司他能显著提高CKD患者血红蛋白水平、降低铁调素、升高转铁蛋白水平、增加总铁结合力；与注射用阿法依泊相比，罗沙司他升高血红蛋白水平的效能与之相当，还能更有效地降低铁调素、稳定血清铁水平。目前罗沙司他已知的不良反应主要为高钾血症、代谢性酸中毒[18-19]。

肝细胞铁调素可受多种因子调节[10-11]，主要包括铁、EPO、炎症因子等。铁调素通过结合铁转运蛋白，阻碍细胞内铁释放并触发泛素化及铁转运蛋白的溶酶降解。通过直接或间接阻抑铁调素的过度表达，可促进循环铁利用，改善炎症性贫血及ESAs抵抗。基于铁稳态系统，目前面向CKD贫血患者的铁调素直接阻滞剂PRS-080[20]（NCT02754167，NCT03325621）、NOX-H94[21]等已进入或已完成Ⅰ～Ⅱ期临床试验，作用于铁转运蛋白的铁调素单克隆抗体[22]（LY2928057）、作用于骨形态发生蛋白（BMP-6）的抑制剂 LY3113593（NCT02144285，NCT02604160）等已完成Ⅰ期临床试验[11]，这类药物的研究成果将进一步深化临床对机体铁稳态与肾性贫血的认识，为干预铁调素-铁转运蛋白轴能否安全有效地改善CKD患者铁稳态，改善肾性贫血、炎症状态及ESAs低反应性等临床问题提供重要依据。

5 小结

肾性贫血在我国的CKD患者中有较高的发生率，是CKD患者管理的重要环节，其成因机制不仅有EPO和铁的缺乏与障碍，还与HIF系统、机体铁稳态的调控相关。肾性贫血应注重个体化管理，制定治疗方案前应全面评估可能的贫血因素。铁剂与ESAs是目前治疗肾性贫血的主要手段，但仍存在诸多亟待回答的临床问题，需要权衡获益与风险。HIF脯氨酰羟化酶抑制能综合调控内源性EPO生成，降低铁调素水平，促进铁的吸收、转运和利用，将跻身为治疗肾性贫血的新一线药物。基于铁稳态系统的直接或间接抑制铁调素表达的药物（包括铁调素阻滞剂等）有望成为治疗肾性贫血的新生力量。