口服复方地芬诺酯片中毒致死亡1例

王勤学，李万志，南文庆，张玉兰

（1.庆阳市人民医院药剂科，庆阳 745000；2.甘肃省环县人民医院质控科，环县 745700）

复方地芬诺酯片又名复方苯乙哌啶片，是适用于急慢性功能性腹泻及慢性肠炎的一类止泻药。在落后地区基层医院及私人诊所应用较多，不合理应用、滥用较为普遍，特别是在儿童中使用不当导致的药品不良反应及不良事件时有发生。本文结合一例儿童服用复方地芬诺酯片中毒致死亡病例，查阅文献，从中毒机制、解救方法进行论述，以期为安全、合理使用复方地芬诺酯片提供参考。

1 临床资料

患者男，8月龄，入院前7天无明显诱因出现腹泻，泻少量黄色稀水便，每日3～4次不等，伴有呕吐、发热，呕吐物为胃内容物，不含胆汁，非喷射状，测体温38.5℃。曾就诊于当地私人诊所给予口服白色药片（后证实为复方地芬诺酯片）治疗7天，具体给药剂量不详，患者呕吐缓解，但腹泻及发热无明显改善。后转入当地县中医医院就诊，行胸腹部平片示：双肺纹理增重，腹部大量胃肠胀气，不完全性肠梗阻不排除。此时患儿逐渐出现精神差，尿量减少。随后转入当地县人民医院治疗。入院查体：T 35.5℃，P 156次/ min，R 36次/ min，BP 84/44mmHg。急性脱水面容，皮肤黏膜干燥，哭时无泪，烦躁不安，反应欠佳，前卤及眼窝凹陷，口唇干燥微发绀，眼部充血，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm。双肺呼吸音粗，腹软，肠鸣音减弱。头颅及胸部CT检查提示：①脑缺氧、水肿表现，蛛网膜下腔少量出血；②双肺多发感染、渗出病变。血常规：WBC 5.9×109/L，NE% 21.4%；降钙素原：1.2ng/ml；血清钾：2.6mmol/L；肝功能：ALT：203.6U/L，AST：321.0 U/L，ALP：231.5U/L,总蛋白50.7g/L,CK 3 646.0U/L，CKMB 287.0 U/L，乳酸脱氢酶2 471.0U/L，羟丁酸脱氢酶2 401.0U/L。结合患者病情诊断为：①复方地芬诺酯中毒；②呼吸衰竭；③中毒性脑病；④心肌损害；⑤重度脱水；⑥不完全性肠梗阻；入院立即给于洗胃，洗出少量褐色胃内容物。1小时后患儿突发颜面发绀，后呼吸、心跳骤停，立即胸外按压，静脉注射肾上腺素、纳洛酮，行气管插管，患儿心率恢复至84次/min，但自主呼吸未恢复，给于呼吸机辅助好呼吸，查体深度昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径约5mm，无对光反射。药物治疗给于补液，甘露醇辅助呋塞米交替降颅内压，静脉给于纳洛酮拮抗地芬诺酯毒性，美罗培南抗感染，西咪替丁预防消化道出血等治疗，神经节苷脂促进脑功能康复，保肝等药物治疗，患儿病情无明显好转，并持续性加重，治疗过程中患儿自主呼吸始终未恢复，住院第21天患儿再次出现心率逐渐下降，四肢末梢冰凉，经抢救无效，宣布临床死亡。

2 讨论

复方地芬诺酯片为地芬诺酯与阿托品的复方制剂，每片含盐酸地芬诺酯2.5mg，硫酸阿托品25mg，临床应用于治疗功能性腹泻，也可用于药物及慢性结肠炎所致的腹泻[1]。近年来，儿童尤其是幼儿使用复方地芬诺酯致不良反应/不良事件时有发生。由于该药在2012年版国家基本药物目录之内，在基层医院尤其农村地区和文化相对落后地区应用广泛，且有明显的城乡差别[3]。全面掌握该药的药品属性、适应证，不良反应、禁忌证、用法用量是合理使用该药的前提，一旦使用不当导致中毒，应该科学救治。

既往文献报道复方地芬诺酯中毒多为急性中毒，治疗过程中能及时诊断，彻底洗胃，呼吸机辅助呼吸，并能早期给于特效解毒剂纳洛酮等药物治疗，抢救成功率高。该病例患儿服用复方地芬诺酯片长达7天，药物体内蓄积严重，洗胃效果差，不能有效排出体内蓄积药物。入院后突发呼吸、心跳骤停，后行胸外按压后患儿心脏恢复跳动，但未恢复自主呼吸，瞳孔对光反射消失，说明药物对中枢损害严重，特别是对呼吸中枢的损害，是导致最终治疗失败的主要原因。

2.1 复方地芬诺酯的药理特性

复方地芬诺酯片含地芬诺酯和阿托品，为阿片类和抗胆碱药物的联合制剂[4]。地芬诺酯又名苯乙哌啶、氰苯哌酯，是哌替啶衍生物，主要作用于肠壁阿片受体，阻止乙酰胆碱释放，并抑制肠黏膜感受器，起收敛和减少胃肠道平滑肌收缩的作用，可增强肠道的节律性收缩，使回盲瓣及肛门括约肌张力提高，延缓肠内容物的推进，有利于肠内容物中水分的吸收；硫酸阿托品为M胆碱受体拮抗药，能解除平滑肌痉挛，制腺体分泌[5]。添加硫酸阿托品的目的是减少地芬诺酯的用量，减少成瘾性的发生，因此临床常用其复方制剂。

2.2 地芬诺酯的滥用

地芬诺酯是人工合成的哌替啶衍生物，具有一定的致依赖性，是联合国《1961年麻醉品单一公约》管理的品种之一。我国于1996年将其列入麻醉药品管制范围[6]。复方地芬诺酯片说明书提示长期应用本品可产生依赖性，但显然较阿片为弱，肝病患者及正在服用成瘾性药物患者宜慎用。在我国该药按照处方药进行管理。查询国家食品药品监督管理局数据库，共有复方地芬诺酯片的批准文号34个[7]。从药理学角度来说，地芬诺酯通过激动阿片μ受体产生欣快感是其致依赖性的主要原因，大剂量（一次40～60mg）服用地芬诺酯可产生欣快感，长期服用可致依赖性。文献报道北京、上海、广东、广西、山西等5地区吸毒人员中有29.9%人员滥用复方地芬诺酯[8]。复方地芬诺酯滥用专题地图分布提示，西北内陆地区的滥用率最高，滥用热点稳定在青海、甘肃、宁夏等西北三省[9]。据报道既往无药物依赖史的腹泻患者，无论儿童还是成人，长期使用复方地芬诺酯均可造成医源性成瘾[10]。

2.3 复方地芬诺酯不良反应

复方地芬诺酯片说明书中不良反应项下提示该药不良反应少见，服药后偶见口干、恶心、呕吐、头痛、嗜睡、抑郁、烦躁、失眠、皮疹、腹胀及肠梗阻等，减量或停药后消失。但文献报道复方地芬诺酯片致儿童尤其是幼儿不良反应/事件时有发生，发生时间从服药后0.5小时～1个月不等，多数病例在0.5～24小时内出现临床症状。从发病年龄来看，儿童中80%以上不良反应/事件发生在6岁以下的患儿中，其中2岁以下患儿近45%，其毒性与儿童年龄密切相关，这可能与幼儿肝功、血脑屏障、植物神经功能调节等发育不完全有关，损害的系统主要为中枢神经系统和呼吸系统等，中枢神经系统损害表现为颅内压增高、脑疝形成、眩晕、失语等，神经系统影像学提示大脑弥漫性损害明显。呼吸系统损害表现为呼吸衰竭、呼吸骤停、呼吸抑制等。其次还有肝功能异常、肠梗阻、尿潴留、失明等报道[11]。药典中规定2岁以下婴幼儿禁止使用复方苯乙哌啶。中国国家处方集指出2岁以下儿童禁用复方地芬诺酯片。该药说明书项下儿童用药提示：新生儿和幼儿可引起呼吸抑制，故2岁以下小儿禁用。

2.4 复方地芬诺酯中毒临床特征及救治

2.4.1 中毒的临床特征

复方地芬诺酯片口服吸收迅速，吸收率为40%[12]，2小时达血药浓度高峰。地芬诺酯在体内主要代谢物为地芬诺辛，其止泻作用比地芬诺酯强5倍，地芬诺酯t1/2为2.5小时；地芬诺辛t1/2为12～24小时，而且可形成肝肠循环，这是地芬诺酯中毒后12～24小时后再度昏迷的重要原因。虽然该复方制剂阿托品含量较小，但服药过多可引起高热，皮肤潮红,惊厥。近49%的地芬诺酯以代谢物由粪便排出，96小时后尚有13.7%的原药及代谢物自尿中排出[13]。复方地芬诺酯片含有地芬诺酯及阿托品，故临床中毒表现为抗胆碱反应和阿片样反应。最初将复方地芬诺酯片中毒分为两期：第1期即阿托品期，持续2～3小时，表现为高热、皮肤潮红、伴有易激惹、反射降低、瞳孔放大或对光反射减弱或消失；第二期即阿片样期，持续0.5～24小时，体温下降、潮红消失后，逐渐发展至中枢抑制，后期研究认为仅有11%的患者存在这种典型的分期表现，但所有患者均存在阿片样反应期，仅一半患者有阿片样反应期。有报道称正常剂量下亦可发生中毒，说明该药治疗剂量可能与中毒剂量接近，中毒严重程度与服药剂量相关，其对中枢系统的毒性是导致死亡的主要原因[14]。

2.4.2 救治方法

患者有确切的复方地芬诺酯片用药史，临床表现及体征符合中毒特点者就可诊断为复方地芬诺酯片中毒，应及时进行治疗，儿童服用复方地芬诺酯后，无论有无症状，都应观察12～24小时，对呼吸抑制者治疗至少24～48小时，防止代谢产物蓄积诱导呼吸抑制现象复发。中毒后治疗的关键是在呼吸支持基础之上尽快排出体内药物及其代谢产物、应用特效解毒剂并对症治疗。由于体内地芬诺酯及其代谢产物均不能通过血液透析、腹膜透析清除，故只能通过洗胃、利尿、导泻等方法加速体内药物及其代谢产物排出。因苯乙哌啶及阿托品均可减缓胃蠕动，使药物在胃内停留时间较理论时间更长。研究发现有些患儿服用复方地芬诺酯15～27小时后，胃内仍存在完整的药丸，因此，对于复方地芬诺酯中毒的患儿就诊时为安全起见，无论服药时间长短均应用温开水或温盐水常规洗胃[15]。不推荐给予止吐药，无论腹泻与否，均应导泻，促使药物排出。有报道可使用药用炭灌胃吸附胃内残留药物，但药用炭是否能有效吸附残留胃中的地芬诺酯尚有争议。洗胃同时，应积极建立静脉通路，低张补液，保持有效血容量。应用维生素C、呋塞米等药物，加速药物从尿中排出。应用脑细胞营养药物，改善脑部能量代谢，促进脑功能恢复。重度中毒患者可能发生不同程度的肝肾功能损害，应积极保肝治疗。部分中毒患者还有可能发生低血糖危险,发病机制有待进一步研究，工作中遇到此类中毒患者应监测血糖,补充高糖[16]。

纳洛酮可作为复方地芬诺酯中毒特效解毒剂，是特异性阿片受体拮抗剂，进入人体后以吗啡16倍速度快速通过血脑屏障，与分布在脑干部位的阿片受体结合后，使β-内腓肽活性降低，解除β-内腓肽对中枢神经的抑制作用，激活中枢系统，增加呼吸频率，改善通气障碍，减少二氧化碳蓄积，提高氧分压，促进自主呼吸，改善中枢性呼吸衰竭。纳洛酮还可兴奋交感-肾上腺髓质，增加儿茶酚胺分泌，使血压升高，增加脑灌注压，改善脑回流，减轻脑水肿、降低颅内压，提高神经系统兴奋性，具有促醒作用[17]。纳洛酮口服无效，气管内滴入或静脉应用1～3分钟产生效应，肌内注射或皮下注射4～5分钟起效[18]。应用纳洛酮要早期、适量、足疗程。若中、重度中毒患儿停药过早，可再度发生呼吸抑制。有报道患儿均按纳洛酮首次0.03～0.05mg/kg静脉注射，轻度中毒者2小时后再注射1～2次；中度中毒者每隔2小时注射2～4次；重度中毒者首次注射后改为静脉滴注，按10～20μg/(kg·h)的速度维持2～3天后酌情停药，均取得良好疗效[19]。需要重视的是,地芬诺酯中毒呼吸衰竭的患儿应用可拉明,洛贝林解救,非但无效,甚至可引起惊厥[20]。

2.5 复方地芬诺酯中毒的风险管控

复方地芬诺酯中毒的风险管控应着重包括以下几点：①复方地芬诺酯片被纳入了2012年版国家基本药物目录之内，由于该药价格便宜，又属于基本药物，医疗机构特别是基层医院、个体诊所、社会药房等均可购买，公众容易获得，这成为了该药不合理应用、滥用和中毒事件发生的原因之一。国家基本药物目录2018版未将复方地芬诺酯片纳入目录之内，其原因可能与该药的滥用和不良反应有关。②严格掌握复方地芬诺酯片的适应证。该药用于急慢性功能性腹泻及慢性肠炎，不能用作细菌性腹泻的基本治疗药物。临床腹泻患者治疗时不能盲目使用复方地芬诺酯止泻，应分析腹泻原因，合理治疗。③儿童特别是婴幼儿对复方地芬诺酯片超剂量临床反应特别敏感。该药最低中毒剂量未知，儿童在使用该药时必须特别慎重，应严格按照药品说明书推荐的剂量和方法给药，用药后应加强监护，警惕不良反应发生，2岁以下儿童禁用。④复方地芬诺酯片中含有葡萄糖作为矫味剂，略带甜味，家长保管不当，儿童会当作糖丸误服导致中毒事件发生。药师发药交代时应详细告知家长该药不良反应并妥善保管，避免误服风险。⑤修改药品说明书，去除不良反应项下“不良反应少见”的文字说明，加强儿童用药项下警示语说明。⑥加强医务人员合理用药知识培训，普及公众合理用药基本知识，促进该药合理应用。